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研究揭示细胞器内缓冲机制
作者:小柯机器人 发布时间:2019/11/15 14:04:35

美国哈佛大学麻省理工学院博德研究所Vamsi K. Mootha研究组,利用一些线粒体功能障碍的遗传修饰剂揭示了细胞器内缓冲机制。2019年11月14日出版的《细胞》发表了这一最新研究成果。

为了鉴定调控线粒体功能障碍的途径,研究人员在存在小分子线粒体抑制剂的情况下,进行了全基因组CRISPR筛选。研究人员发现了涉及191种不同遗传修饰剂的化学-遗传相互作,包括38种合成致病/致死修饰剂和63种抑制因子。参与糖酵解(PFKP)、磷酸戊糖途径(G6PD)和抗脂质过氧化(GPX4)的基因被认定为合成致病/致死。出乎意料的是,大部分抑制因子是途径固有的,并编码线粒体蛋白。这种“细胞器内”缓冲作用的一个突出例子是通过同时抑制复合物I来减轻复合物V的化学缺陷,复合物I通过重新平衡氧化还原辅助因子、增加还原性羧化作用和促进糖酵解作用而使细胞受益。有些矛盾的是,某些形式的线粒体功能障碍最好用细胞器“次要部位”的抑制剂来缓冲。

研究人员表示,线粒体功能障碍与一系列人类疾病有关,从罕见的先天性新陈代谢紊乱到衰老过程。

附:英文原文

Title: A Compendium of Genetic Modifiers of Mitochondrial Dysfunction Reveals Intra-organelle Buffering

Author: Tsz-Leung To, Alejandro M. Cuadros, Hardik Shah, Wendy H.W. Hung, Yang Li, Sharon H. Kim, Daniel H.F. Rubin, Ryan H. Boe, Sneha Rath, John K. Eaton, Federica Piccioni, Amy Goodale, Zohra Kalani, John G. Doench, David E. Root, Stuart L. Schreiber, Scott B. Vafai, Vamsi K. Mootha

Issue&Volume: 2019/11/14

Abstract: Mitochondrial dysfunction is associated with a spectrum of human conditions, rangingfrom rare, inborn errors of metabolism to the aging process. To identify pathwaysthat modify mitochondrial dysfunction, we performed genome-wide CRISPR screens inthe presence of small-molecule mitochondrial inhibitors. We report a compendium ofchemical-genetic interactions involving 191 distinct genetic modifiers, including38 that are synthetic sick/lethal and 63 that are suppressors. Genes involved in glycolysis(PFKP), pentose phosphate pathway (G6PD), and defense against lipid peroxidation (GPX4)scored high as synthetic sick/lethal. A surprisingly large fraction of suppressorsare pathway intrinsic and encode mitochondrial proteins. A striking example of such“intra-organelle” buffering is the alleviation of a chemical defect in complex V bysimultaneous inhibition of complex I, which benefits cells by rebalancing redox cofactors,increasing reductive carboxylation, and promoting glycolysis. Perhaps paradoxically,certain forms of mitochondrial dysfunction may best be buffered with “second site”inhibitors to the organelle.

DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.032

Source: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31182-1

期刊信息
Cell:《细胞》,创刊于1974年。隶属于细胞出版社,最新IF:36.216
官方网址:https://www.cell.com/