作者:傅继华等 来源:《细胞生理学与生物化学》 发布时间:2018/9/1 12:49:04
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5-HT系统介导肝脏2型糖尿病相关的病理改变
 
 
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)与2型糖尿病(T2DM)密切相关,它可以从简单脂肪变性发展为脂肪性肝炎,甚至恶化至肝硬化或肝细胞癌。可以肯定,高热量食物摄入过多、体内脂肪组织对脂肪的分解增加使得血液中游离脂肪酸、血糖浓度升高,是导致NAFLD病变的主要原因。但高血脂、高血糖诱导NAFLD的机制,至今没有完全弄清。5-羟色胺(5-HT)又名血清素,在中枢是一种单胺类神经递质,与调节情绪,焦虑,睡眠等有关;外周5-HT调节血压、胃肠运动、止血系统、炎症和免疫反应等。5-HT的作用依赖于其受体,其中5-HT2受体(5-HT2R),包括5-HT2AR、5-HT2BR和5-HT2CR三个亚型,分布于心脏、肝脏等多种器官和脂肪组织。临床研究发现,T2DM病人血液的5-HT水平异常升高,但此前一些报道仅指出其与T2DM的相关性、并未弄清其与T2DM的发生是否存在因果关系。
 
中国药科大学傅继华课题组前期研究已经指出,肝细胞不仅存在5-HT2AR、5-HT2BR表达,还存在5-HT合成酶系的表达;鼠类肝脏发生NAFLD、或体外培养的肝细胞用棕榈酸(PA)刺激时,5-HT2AR、5-HT2BR表达及5-HT合成同时被上调,这种5-HT系统的激活与PA诱导肝细胞脂代谢异常、脂质沉积密切相关。
 
本研究中,课题组对PA诱导肝细胞5-HT系统上调后介导肝细胞的脂代谢异常、炎症发生的机制进行了阐明。实验应用了体外培养的HepG2细胞、原代小鼠肝细胞,及T2DM动物模型。结果表明,PA刺激肝细胞5-HT系统激活后,能够分别调控细胞的脂质合成及炎症相关的信号通路:一方面,激活的5-HT2R(主要是5-HT2AR)介导蛋白激酶Cε(PKCε)的活化,活化的PKCε介导其下游Akt、mTOR和ERK1/2的磷酸化,最终上调脂质合成过程关键酶的表达,导致脂质合成增加、细胞内脂质沉积。5-HT2R介导PKCε是经活化G蛋白q(Gq)、进一步活化磷酯酶C(PLC)完成的,使第二信使二酰甘油(DAG)及肌醇3磷酸(IP3)产生增加,DAP与PKCε结合、促进其向细胞膜转移而激活;另一方面,细胞内增加的5-HT进入线粒体,使单胺氧化酶A(MAO-A)对5-HT的降解作用增强,这个过程产生大量的H2O2,从而促进线粒体ROS的产生,导致氧化应激,进一步促进核转录因子NF-κB的入核、促进细胞促炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6等)的合成及释放。
 
本研究弄清了长期处于争论状态的一个疑问:饱和脂肪酸诱导PKCε激活的DAG来源问题。指出,饱和脂肪酸诱导PKCε激活的DAG来源于5-HT2R介导Gq/PLC通路激活后的效应,非来源于TG合成过程。TG合成是PKCε激活后的结果、不是PKCε激活的原因。另外,研究证明了PA诱导线粒体ROS产生起因于MAO-A对5-HT的降解,这是个决定性的启动因素。研究还证明了:高糖刺激肝细胞的功能异常也是5-HT系统激活后的效应;炎症信号分子p38、JNK、STAT3在PA刺激时的磷酸化激活也是5-HT系统激活后的效应;在长期高脂饲料喂养后链脲佐菌素诱导的T2DM小鼠,用卡比多巴及沙格雷酯同时抑制外周5-HT合成及5-HT2R,能够强烈抑止动物的T2DM病变,对T2DM相关的肝脂肪变性、炎症及纤维化,血脂、血糖升高的治疗作用非常显著。
 
作者提出,肝细胞5-HT系统的激活在介导T2DM相关的肝功能障碍中起着至关重要的作用,是一个潜在的治疗靶点,需同时抑制外周5-HT合成和5-HT2R才能发挥良好的治疗效果。
 
研究论文发表在《细胞生理学与生物化学》上。论文链接:https://doi.org/10.1159/000492656(来源:科学网 闪雪纯
 
 
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