作者:Fraydoon Rastinejad 来源:《自然》 发布时间:2013-3-25 10:45:55
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核受体结构研究取得新进展
 
青年发病的成年型糖尿病(MODY1)是一种罕见的糖尿病,这种疾病患者的HNF-4α蛋白发生了可遗传的突变。在肝脏和胰腺中HNF-4α负责控制基因表达,按照机体需要启动或关闭基因。现在,研究人员首次明确了HNF-4α蛋白的完整三维结构,并且在该蛋白中发现了新的结合域,文章发表在本月的《自然》(Nature)杂志上。这项研究不仅有助于人们进一步了解HNF-4α的作用机制,还为人们提供了开发MODY1治疗药物的新靶标。
 
“此前,HNF-4α及相关核受体的结构研究都只是针对蛋白的一部分,”文章的资深作者,Sanford-Burnham糖尿病和肥胖研究中心的Fraydoon Rastinejad教授说。“许多人认为这些蛋白不同结构域之间是松散无关联的,因此只对HNF-4α的不同片段进行研究。但我们发现事实并非如此,HNF-4α结构域之间高度有序而且相互关联,这种组织形式将帮助我们进一步理解MODY1,并推动相关治疗药物的开发。”
 
Rastinejad的研究告诉人们,为何改变HNF-4α蛋白结构的可遗传突变会有如此大的破坏力。这种会引发MODY1的突变,通常出现在HNF-4α蛋白的一个特殊小区域中,该区域距离DNA结合域还很远。Rastinejad及其团队发现,尽管相距甚远,该突变还是能将信号传递到DNA结合域,导致HNF-4α发生功能故障,而引发MODY1。
 
研究人员还在HNF-4α蛋白中发现了可以作为药物靶标的新区域。与其他核受体类似,HNF-4α具有结合天然信号分子的区域,这些区域可以作为合成药物的靶标。不过这项研究显示,该蛋白的其他结构域也可以作为药物靶标。这是因为HNF-4α的不同结构域之间存在相互交流,研究人员认为结合在远端结构域的药物,仍然可以影响该蛋白与DNA的结合。
 
“我们正在与同事合作筛选大型化合物文库(约含有三十万种化合物),来寻找分子与我们新发现的区域结合,”Rastinejad说。“这种分子将有望使MODY1患者的HNF-4α恢复DNA结合能力。这样的话,即使无法修复突变,我们仍旧可以通过药物,挽救该受体与DNA紧密结合的能力。”
 
核受体的新认识
 
HNF-4α属于一种特殊的蛋白类型,被称为核受体。这种蛋白在细胞中与DNA结合,根据外界信号控制着无数基因的启动和关闭。核受体是理想的药物靶标,它的一部分负责结合DNA,而另一个部分具有与信号分子结合的区域,与这些区域结合的药物,就可以控制核受体从而影响基因表达。
 
迄今为止,许多研究人员还认为绝大多数核受体就像一串穿线的珠子。每个珠子(蛋白结构域)都有一个功能,但穿在彼此之间的线是松散的。现在,Rastinejad及其团队指出,HNF-4α结构域之间其实是协调有序的,一个接收到信号的结构域能够将信号传输到蛋白的远端区域。Rastinejad指出,这些结构域之间存在彼此交流。
 
HNF-4α主要存在于肝脏和胰腺细胞,它依据器官的需要调节基因的活性。HNF-4α参与控制着碳水化合物代谢、葡萄糖调控、胰岛素合成以及许多其他的重要过程。换句话说,全靠HNF-4α肝脏和胰脏才能实现各自的功能。(来源:生物通 叶予)

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