作者:John Q. Trojanowski 来源:《科学》 发布时间:2013-1-22 10:33:21
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帕金森氏病可在细胞之间传播致神经细胞死亡
 
了解疾病的进展机制是找到治疗方法来阻止它的第一步,也是最重要的步骤之一。如阿尔茨海默氏症等脑退化性疾病就是这种情况。经过几年渐进性的研究,现在来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员将重要的步骤拼凑到了一起,揭示了帕金森氏病(PD)在细胞之间传播并导致神经细胞死亡的机制。
 
他们的研究还揭示了一个广义的概念:这种类型的疾病过程是其他神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏病、进行性核上麻痹,以及有可能是肌萎缩侧索硬化症(ALS)的共同路径。
 
研究小组将合成的错误折叠的纤维状的α-突触核蛋白(α-Syn)(帕金森氏病的致病蛋白)注入到正常的、“野生型”小鼠大脑中重演了在人类帕金森氏病患者中看到的细胞死亡级联反应。
  
神经元中丰富的α-Syn团块以及中脑多巴胺生成神经元大量丧失是帕金森氏病的特征。然而对于α-Syn团块和神经退行性变之间的因果关系一直以来并不清楚。
 
在新研究中,来自Perelman医学院的研究人员证实在健康小鼠中单次注射合成的错误折叠α-Syn纤维可导致病理α-Syn蛋白在细胞间传播,在大脑的互联区域中形成称作路易体(Lewy bodies)的帕金森α-Syn团块。这些研究结果发表在本周的《科学》(Science)杂志上。领导这一研究的是神经变性疾病研究(CNDR)中心主任、病理学和实验医学教授Virginia M.-Y Lee博士,第一作者Kelvin C. Luk博士是CNDR的研究助理教授。
 
本论文的主要意义在于解决了长期以来关于α-Syn路易体在黑质多巴胺神经元退变中所起作用的争议,由此促使研究人员将焦点放到路易体上,以其为靶标为帕金森氏病患者找到病情改善疗法。
 
在大脑黑质区域α-Syn团块引起了多巴胺神经元的渐进性丧失,伴随纹状体神经元多巴胺水平降低,导致了帕金森氏病患者的运动障碍。
 
在注射后1个月研究小组观察到了野生型小鼠的α-Syn病理学。在3个月后,六分之一的多巴胺生成神经元丧失,6个月后一半的多巴胺生成神经元丧失。此外,注射野生型小鼠运动技能测试握力、平衡和协调能力相比对照变差。研究人员在检测到认知缺陷之前结束了实验,认知缺陷是疾病过程中80%的帕金森氏症患者所共有的症状。
 
重演神经元的神经变性死亡过程确立了病理α-Syn传播与帕金森氏病主要特点(多巴胺生成神经元死亡和α-Syn团块形成)之间的一个机制性关联。
 
病理模板
 
两年前,该研究小组发现了少量错误折叠的α-Syn可被健康神经元吸收,在神经细胞内复制引起神经退行性变。α-Syn通常存在于大脑突触中。一段时间之后,α-Syn在帕金森氏病及其他神经退行性疾病患者的神经元中形成特征性的路易体。他们发现异常的α-Syn团块是通过以小纤维做“种子”诱导正常α-Syn分子错误折叠形成聚合物而产生的。随着时间推移这一情形在大脑的神经元之间传播。病理性α-Syn作为模板改变正常α-Syn使其成为病理性的,疾病就是如此从一个受累神经元向正常的传播,随后导致患病。
 
在其他机构的早期研究中,当将一些胎儿神经细胞移植到帕金森氏病患者的大脑中时,一些移植细胞也会形成路易体。这也表明α-Syn的错误形式可以某种方式从疾病神经元向健康神经元传播。在发表于2012年《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)早些时候的一篇研究中,来自宾夕法尼亚大学的研究小组证实将来自帕金森氏病小鼠模型的脑组织抽提物,以及人工合成的α-Syn纤维注入到年轻、无症状、过表达α-Syn的转基因小鼠中可导致α-Syn病理传播。在单次注射后三个月时,在小鼠大脑中检测到包含异常α-Syn团块的神经元。这些接种小鼠在接种后100-125天内死亡,短于小鼠两年的标准寿命。
 
与之不同,当前的Science研究是采用健康的、野生型或非转基因小鼠完成。这意味着是在健康小鼠中诱导这种帕金森氏病,研究人员的这种方法现在为研究最常见帕金森氏病形式——散发性帕金森氏病(sporadic PD)提供了一种重要的模型。
 
此外,通过利用分离的、合成的错误折叠α-Syn(与天然α-Syn具有相同的特性),而不是来自帕金森氏病患者或小鼠的脑组织,研究人员确立了仅错误折叠的α-Syn就可以在健康小鼠中引起帕金森氏病病理和进展。研究小组现正致力于在这些小鼠模型中开发一种抗体治疗以终止这些错误折叠α-Syn的传播。更为重要的是,这些细胞培养物和小鼠模型将推动发现帕金森氏病治疗的新靶点。(来源:生物通  何嫱) 
 
 

 
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