作者:施一公等 来源:《自然》 发布时间:2012-3-12 13:19:44
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研究解析GadC晶体结构

 
2012年3月11日,清华大学生命学院施一公教授研究组在《自然》(Nature)在线发表了名为“Structure and mechanism of a glutamate-GABA antiporter”的科研论文,报道了大肠杆菌谷氨酸:γ-氨基丁酸(GABA)反向转运蛋白 (GadC) 的晶体结构,并结合生化实验提出了GadC转运底物的可能机制。
 
2011年在欧洲爆发的肠溶血性大肠杆菌疫情导致数千人感染,多人死亡,并引起了极大的社会恐慌。大肠杆菌O104:H4菌株是这一疫情的罪魁祸首。食物来源的大肠杆菌必须通过极酸的胃环境 (pH~2) 才能到达肠道,为了保证在如此低的pH下仍然能够存活,大肠杆菌进化出了多个抗酸系统来对抗极酸环境。因此研究大肠杆菌抗酸机制对人类健康有直接的重要意义。
 
大肠杆菌抗酸系统II (Acid Resistance system 2)通过谷氨酸:γ-氨基丁酸反向转运蛋白 (GadC) 将细胞外的谷氨酸转运到细胞内,在胞浆内谷氨酸发生脱羧反应,消耗一个质子生成γ-氨基丁酸,而产物γ-氨基丁酸再被GadC转运到细胞外。整个过程相当于向细胞外排出一个质子,降低了细胞内的质子浓度,从而起到了抗酸的作用。理解GadC的工作机理对于研究肠道致病菌抗酸系统十分关键。从GadC的三维空间结构信息入手,施一公教授研究组解析了大肠杆菌GadC高分辨率的晶体结构。结构分析表明,含有12个跨膜螺旋的GadC在pH碱性条件下呈现出转运通道开口朝向胞内的构象,令人惊奇的是,GadC羧基端结构域在细胞内一侧像塞子一样将转运通道封闭住。同时进一步的生化实验表明,GadC对底物的转运严格依赖于环境pH值:野生型GadC在pH小于6.5的环境下才具有转运能力,而在pH大于6.5的环境中完全没有活性。羧基端“塞子”结构域在GadC感受pH的过程中起到了重要的调节作用。这样一种机制既保证了抗酸系统在极酸环境中能够启动并转运底物,又防止其在正常生理条件下造成胞内质子不必要的外流。
 
以上研究成果为进一步研究大肠杆菌抗酸机制提供了重要线索。这是施一公教授研究组继2009年、2010年报道Arginine:Agmatine反向转运蛋白AdiC的结构与机理之后,在肠道细菌抗酸性研究中的又一重要成果。
 
今年,施一公教授的研究工作进展顺利,1月份,他和颜宁小组合作在《科学》发表一篇论文;2月29日,他在《自然》发表一篇论文。(来源:科学网)
 
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