作者:陈俊杰等 来源:《自然—结构与分子生物学》 发布时间:2012-2-3 15:17:59
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研究解析DNA损伤修复新机制
 
近日来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在国际著名学术期刊《自然—结构与分子生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)上发表题为“The E3 ligase RNF8 regulates KU80 removal and NHEJ repair”的研究论文,解析了E3泛素连接酶RNF8通过泛素信号途径介导DNA损伤修复的新机制。
 
文章的通讯作者是美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心实验放射肿瘤中心主任陈俊杰(Junjie Chen)教授,他是基因组稳定,特别是DNA损伤应答通路和癌症生物学方面的国际著名专家,曾在发现DNA损伤通路的新组分研究上做出许多重要的贡献。在Nature、Science、Cell等权威期刊发表SCI论文130余篇。
 
维持基因组的稳定对于细胞存活和肿瘤抑制至关重要。然而即使是细胞内的正常代谢活动也会引起DNA损伤,这个速率是每个细胞每天50,000至500,000处分子损害。哺乳动物细胞主要通过DNA损伤应答(DNA damage response, DDR)蛋白网络来察觉DNA损伤,激活下游信号通路,并最终导致细胞周期阻滞及DNA修复。大量的研究表明DNA损伤修复与细胞突变、寿命、衰老、肿瘤发生、辐射效应、某些毒物的作用都有密切的关系。
 
在体内,DNA损伤信号利用了许多翻译后修饰作为分子开关,用于细胞周期检测点,DNA修复,细胞衰老和程序性死亡的调控。虽然在这一方面进行的研究很多,但是科学家们仍然对于DNA损伤应答获得的了解仍然有限。
 
陈俊杰课题组长期从事DNA损伤应答信号通路研究,在过去的研究中陈俊杰教授发现RNF8这个包含环指结构的核因子家族(RING-finger-containing nuclear factor family)成员在早期应答中扮演关键性的角色,RNF8有利于检测点介导蛋白BRCA1和53BP1在损伤染色体上的积累,主要通过两个方面,一方面是磷酸依赖性FHA位点介导的RNF8结合到MDC1上,另一方面则是通过RNF8在H2AX及其它损伤位点底物的泛素化过程中的作用。通过介入蛋白磷酸化及泛素信号途径,在细胞对于遗传毒性压力的应答方面发挥了关键性的作用。这一研究发现发表在Cell杂志上。
 
此次在以前研究的基础上,研究人员更深入地探究了RNF8通过泛素信号途径介导DNA损伤修复的分子机制。研究人员证实RNF8启动了DNA双链断裂位点的早期泛素化,然而持续地泛素化作用还需要下游另一种E3泛素连接酶RNF168的参与。RNF8与E2结合酶UBC13蛋白协同作用在损伤位点构建出一条Lys48连接的泛素链,RNF168则与UBC13在损伤位点构建出一条Lys63连接的泛素链,以招募下游底物促使聚集该处的蛋白质泛素化修饰。此外,研究人员还发现RNF8对DNA损伤位点非同源末端连接(Non-homologous End Joining-NHEJ)修复蛋白KU80的丰度发挥了调控作用。RNF8缺失将导致KU80在损伤位点延时累积,阻碍非同源末端连接修复。
 
新研究发现揭示了RNF8的新特性,进一步证实了在DNA损伤修复中有泛素化作用介导的降解信号参与。(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
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