作者:Richard C. Wang 来源:《科学》 发布时间:2012-11-19 16:12:45
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科学家解析自噬与肿瘤
 
自噬可通过降解长寿命(long-lived)的蛋白、蛋白聚合物以及受损细胞器来调控细胞的稳态。它还可以通过限制炎症、清除有毒的未折叠蛋白,除去生成活性氧簇(可损害DNA)的受损线粒体来抑制肿瘤形成。失去这些保护性措施将促使癌症发生。随着一些研究发现编码重要自噬蛋白Beclin 1的基因在小鼠和人类中起单倍不足(haplo-insufficient)肿瘤抑制子作用,支持了自噬具有肿瘤抑制功能的观点。然而,在肿瘤形成过程中自噬是如何被关闭的,Beclin 1的肿瘤抑制活性是否由它的经典自噬功能所致,对于这些目前仍缺少全面的机制认识。
 
在最新一期(11月16日)的《科学》(Science)杂志上,来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员证实了Beclin 1与Akt信号通路之间存在着关联,后者调控了从细胞增殖、血管生成到代谢等与癌症相关的广泛的细胞功能。这一研究发现表明自噬在肿瘤抑制中具有极其重要的作用。
 
Akt可通过磷酸化并由此抑制两个靶蛋白——结节性硬化复合体2(Tuberous sclerosis complex2, TSC2)和PRAS40 (prolinerich Akt substrate of 40 kD)来阻断自噬。两种把蛋白均能阻断mTOR蛋白,而当mTOR激活时自噬受到抑制。在寻找作为核心自噬机器部分的Akt其他的直接底物过程中,研究人员确定了Beclin 1是Akt的一个靶标。他们在培养的人类上皮细胞中证实内源性Akt与Beclin 1相关,并在特殊的位点上(Ser295 and Ser234)磷酸化Beclin 1。
 
通过Akt的磷酸化作用生成了14-3-3蛋白的结合位点,促进了Beclin 1与14-3-3和细胞骨架蛋白vimentin的结合。定位在细胞骨架上减少了Beclin 1与自噬成核作用有关的脂酶Vps34的互作。因此,Vps34活性降低,导致了自噬减少。值得注意的是,Beclin 1上Akt特异性磷酸化作用位点突变可以提高自噬,并抑制Akt诱导的肿瘤形成的各种特征,如培养物中的贴壁非依赖性细胞生长以及免疫缺陷小鼠中的肿瘤生成。这些结果确定了Beclin 1自噬功能与肿瘤抑制功能之间的关联,两者均通过Akt特异性磷酸化作用受到调控。为了进一步确证这些因果关系,有必要开展研究检测非磷酸化的Beclin 1突变体肿瘤抑制活性是否可以通过破坏自噬信号逆转,比如在这一Akt驱动的肿瘤形成系统中同时减少下游自噬基因的表达。
 
对于Beclin 1的功能和调控模式当前出现了两种有趣的模式。在细胞中Beclin 1的活性似乎受到功能相反的信号激酶正向或负向的严密地调控。以往曾有报道压力诱导激酶( DAP-kinase/DAPK)在Beclin 1的BH3结构域(Thr119位点)使其磷酸化,这一修饰可以阻断Beclin 1结合抑制子Bcl-2/Bcl-x,由此促进它的自噬活性。与之相反,细胞生长促进激酶Akt在远端位点磷酸化Beclin 1,通过控制其细胞内定位抑制了Beclin 1的自噬活性。鉴于Akt是一种在肿瘤中激活的有力癌基因,相对DAPK是一种在许多肿瘤中缺失或失活的肿瘤抑制子,由此提供了Beclin 1活性与肿瘤形成之间另一个相关的联系。
 
另一个新出现的模式是将Beclin 1定位到不同的细胞骨架元件上视作控制其功能的一种机制。众所周知Beclin 1定位到微管元件上可以阻止自噬。在一种情况下,Bcl-2家族的唯一BH3成员Bim与Beclin 1互作,使Beclin 1连接到微管元件DLC1(又称LC8)上。将Beclin 1定位到这一动力蛋白马达复合物上抑制了自噬。诱导Bim磷酸化可以导致Bim 和 Beclin 1分离诱导自噬。在另一种情况中,Beclin 1通过与Ambra1的互作连接到微管细胞骨架。自噬初期阶段蛋白激酶ULK1激活,它磷酸化Ambra1;Beclin 1随后从动力蛋白马达中释放出来,进而促进自噬。在这两种情况中,都是通过磷酸化Beclin 1互作蛋白对Beclin 1进行调控。在新文章中,研究人员证实Akt是以一种完全不同的机制,通过磷酸化Beclin 1自身促进Beclin 1定位于细胞骨架,抑制它的自噬功能。
 
Beclin 1的几种调控模式似乎是通过使其结合不同的细胞骨架元件来进行操控。新论文阐明的机制有可能对于肿瘤形成具有重要的影响。(来源:生物通   何嫱)
 
 
 
 
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