作者:Raffaella Sordella 来源:PNAS 发布时间:2010-8-20 14:56:48
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研究发现肺癌靶向性治疗耐受新机制
 
多年来抗肿瘤治疗研究领域最令瞩目的成果之一就是靶向性药物的开发。这一系列靶向性药物曾被证实可在一段有限的时间内高效治疗某些陷入绝境的侵袭性肿瘤患者。
 
冷泉港实验室Raffaella Sordella博士领导的研究组称他们发现了肿瘤细胞对最有效的靶向性治疗药物特罗凯(盐酸厄洛替尼片)产生耐受的机制。自从2004年美国食品和药物管理局批准其上市以来,特罗凯显著地治疗了一类难治性癌症包括非小细胞性肺癌及胰腺癌患者。研究论文发表在《国家科学院院刊》(PNAS)上。
 
特罗凯是一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。该药被证实可有效治疗某些发生了EGFR特异性致癌突变的非小细胞肺癌患者。药物分子通过结合位于细胞膜下方的EGFR酪氨酸激酶域口袋,阻断EGFR激发的一系列可导致细胞生长失控的细胞内信号。
 
近来来Sordella和他的同事们一直从事NSCLC肿瘤细胞对特罗凯耐受机制的研究。他们希望找到一种不同以往的认知解释他们搜集的一半的药物耐受案例。“我们的同事已经证明EGFR发生二次突变或是c-MET基因扩增是其中50%特罗凯耐受案例的原因,我们希望找到另一半案例发生药物耐受的原因。”
 
Sordella研究组、科奈尔大学威尔医学院和维也纳波尔兹曼癌症研究所的研究人员共同研究发现了另一半案例药物耐受的机制。他们发现这些NSCLC细胞本身就对特罗凯耐受。在对这些肿瘤样本进行研究时发现有其中3%样本的细胞具有科学家们所谓的EMT特征:即正常上皮细胞转化为迁移能力增强的间充质细胞。
 
这一肿瘤细胞亚群可分泌较高水平的TGF-β。TGF-β是一种生长因子在细胞分化、发育及免疫系统调控中发挥重要作用。肿瘤中TGF-β上调导致IL-6分泌增加。TGF-β和IL-6分泌增高的肿瘤细胞可以不依赖EGFR信号途径耐受特罗凯的治疗。
 
“因为IL-6和TGF-β通常在炎症过程中分泌活跃,这使得我们认为炎症有可能是减少肺癌细胞对特罗凯敏感的因素之一,”Sordella说。,研究组开始研究是否在肿瘤微环境中的非癌细胞调控的炎症对于特罗凯耐受产生了影响。通过小鼠模型,研究组证实了之前的猜测。
 
“IL-6影响癌细胞存活的机制尚不清楚,”Sordella指出:“我们猜测它可使细胞免于细胞程序性死亡或凋亡,我们期望在进一步的研究中证实这一猜测。”(来源:生物通 何嫱)
 
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