作者: Raymond Stevens 来源:《科学》 发布时间:2010-11-30 11:13:31
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科学家解析多巴胺神经递质受体
 
近日由斯克里普斯研究所的科学家领导的一个研究小组揭示了一个多巴胺神经递质受体的结构,研究论文发表在11月19号的《科学》(Science)杂志上。虽然多巴胺传递对于正常大脑功能是必不可少的,然而一直以来科学家们对于参与这一关键的神经元相互作用的分子生物学组成仍知之甚少。
 
这项研究工作是由威尔康乃尔医学院(Weill Cornell Medical College)、Receptos公司、国立药物滥用研究所和哥伦比亚大学内科与外科医生学院的研究人员协作完成。在新研究中,科学家们揭示了多巴胺D3受体(D3R)的结构。
 
“揭示D3R结构将有助于我们了解多巴胺受体亚家族的独特特性,尤其是发现D2与D3的特异性,”论文的资深作者、斯克里斯普研究所教授Raymond C. Stevens说:“这是一项史无前例的、重要的多巴胺相关性研究。”
 
“通过先进的样品制备技术结合晶体学技术,我们确定了人类多巴胺D3受体的结构。D3R结构的揭示将推动寻找靶向这一受体的新药。”Jean Chin博士说。Jean Chin在国立卫生研究院(NIH)工作,主要负责监管Stevens的研究资金,该研究资金主要来自美国国立研究院共同基金和蛋白结构计划的资助。
 
G蛋白偶联受体家族
 
在D3R之前,斯克里普斯研究所的科研人员已经揭示了三个G蛋白偶联受体(GPCRs)的结构。近期他们又得到了国立卫生研究院蛋白结构计划超过1600万美元的资金资助。
 
人类大约有1000个G蛋白偶联受体,这些受体的主要功能是将细胞外信号传递至细胞内,从而启动细胞反应改变细胞活性。目前在市场上销售的药物一半以上都是针对这些受体的,然而由于这些药物无法与受体紧密结合,有时候会引起一些副作用或是使得它们的效力低于预期。
 
“我们的长远目标是更好地了解G蛋白偶联受体结构与功能的关系,并获得新的生物学见解,”Stevens说:“最终我们将获得大量G蛋白偶联受体序列家族的结构及生化数据,并从中获得高质量的样本,从而对其他相近的家族成员进行可靠的模拟和预测性研究。
 
Stevens和同事们花费了超过17年的时间才解开第一个G蛋白偶联受体——ß2肾上腺素能受体的结构,这一研究成果在2007年公布于众。由于他的研究队伍拥有对这些受体结构和功能研究的强大平台,近年来他们多次发表了关于几个关键的G蛋白偶联受体的研究成果。2008年他们发现了与疼痛、心脏功能和呼吸相关的A2A腺甙受体的结构。2010年10月他们又公布了对免疫调节相关的CXCR4受体的研究数据。
 
“通过解析G蛋白偶联受体的结构和功能,研究人员精确地了解这些受体与它们的配体——神经递质、激素、气味或甚至是光等相结合的机制,以及这些偶联激活或抑制关键的信号途径的机制,”Stevens说:“新结构的发现将大大推动我们对G蛋白偶联受体生物学的了解,提高药物发现的成功率。”
 
三年努力的成果
 
D3R结构的解开是由多个领域的科研人员历时三年时间共同协作研究获得的成果。
 
“D3R或许是我们解析的所有受体中结构最不稳定的。我们相信存在一些我们目前尚不清楚的脂质或其他的小分子对于这个受体产生了影响。现在我们还在继续开展研究希望找到D3R在试管中不稳定的原因,”Stevens说。
 
研究证实eticlopride(一种用于多巴胺受体研究的实验化合物)可与D3R及D2R结合。由于D3R与D2R结构非常相似,仅存在一些非常微小的差异,通过解析D3R的结构研究人员构建出了D2R的结构模型。
 
“许多治疗精神分裂症的药物都可同时与D2R和D3R结合,但由于存在各种副作用使这些药物的功效受到了限制。了解受体的结构将有助于获得选择性的多巴胺受体药物,”Stevens说。
 
现在研究人员已经获得了有代表性的多巴胺受体结构,他们计划在接下来的工作中进一步研究其他受体亚家族例如阿片类受体或5-羟色胺受体。(来源:生物通)
 
更多阅读
 
《科学》发表论文摘要(英文)
 
 
 
 
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