近日，我国科学家对来瑞特韦片的抗病毒机制、抗病毒活性及药代性质的多角度、全方位研究，揭示其多方面亮点。相关成果发表于《自然-微生物学》。 

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来瑞特韦的作用机制、抗病毒效果及药代动力学研究数据。受访者供图

来瑞特韦片是国内首款无需联用利托那韦靶向新冠病毒主要蛋白酶的小分子化学药物。该研究揭示了来瑞特韦在体内外的抗病毒实验中表现出与辉瑞奈玛特韦相当水平的抗病毒药效。来瑞特韦对新冠病毒多种变异株均显示出良好的抗病毒活性，半数效应剂量均处于纳摩尔级别，能够有效抑制多种新冠变异株在非洲绿猴肾细胞中的增殖复制，显著降低病毒滴度水平。 

在K18-hACE2转基因小鼠模型中，来瑞特韦的治疗不仅有效地提高感染小鼠的生存保护率，也显著降低了其肺部病毒载量，减缓了由病毒感染导致的体重减轻，改善了感染导致的肺损伤病理变化的表征。研究人员还利用复制子方法发现来瑞特韦对于目前对奈玛特韦强耐药的主蛋白酶突变体L50F+E166V仍然保持一定的抑制作用。 

研究人员在大鼠和小鼠模型上进行了来瑞特韦的药代动力学测试，在口服灌注或注射且不联用利托纳韦的情况下，实验结果证明来瑞特韦具有优秀的药代动力学性质。来瑞特韦在体内的药物血浆暴露量高于对照药物奈玛特韦，体内清除率低，代谢半衰期长，其优秀的药代动力学性质表现为其在临床上的单药使用提供了有力的科学证据。 

研究人员在原子结构和化学动力学上明确了来瑞特韦抑制主蛋白酶的机制。通过酶活抑制动力学分析测得来瑞特韦对新冠病毒的主蛋白酶的抑制常数（K_i）为8.4 纳摩尔，药物在靶点的停留时间至少为104分钟，远长于奈玛特韦的9分钟。 

该研究解析了来瑞特韦-主蛋白酶抑制复合物的晶体结构，确证了来瑞特韦的酮酰胺弹头以共价方式结合在主蛋白酶催化位点145位的半胱氨酸上。晶体结构显示相对于辉瑞奈玛特韦，来瑞特韦与主蛋白酶的相互作用更多，抑制复合物更加稳定，使得其靶点停留时间更长，抑制更彻底。这些数据充分解释了来瑞特韦的抗病毒功能。

 记者了解到，建立在以上临床前的研究数据，来瑞特韦完成了1-3期临床试验，在2023年3月获批以单药来瑞特韦片上市用于新冠感染的治疗。 

上述研究由广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院-呼吸疾病全国重点实验室/国家呼吸系统疾病临床医学研究中心/广州实验室主任钟南山院士团队联合中国科学院广州生物医药与健康研究院等合作单位完成。其研究的蛋白结构数据在上海光源BL19U1和BL10U2线站获得，线站为蛋白晶体衍射数据的收集提供了大力的支持 。 

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41564-024-01618-9