作者:辛雨 来源:中国科学报 发布时间:2021/7/26 15:23:30
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“好胆固醇”可以护肝
最新研究表明肠道中的高密度脂蛋白可以预防肝脏炎症

 

近日,美国华盛顿大学医学院的一项新研究表明,一种高密度脂蛋白(HDL)在保护肝脏免受伤害方面具有以前未知的作用,这种HDL通过阻断普通肠道细菌产生的炎症信号来保护肝脏。相关研究结果发表于《科学》。

HDL主要功能为清除体内胆固醇并将其送到肝脏处理。在该研究中,研究人员发现了一种特殊的高密度脂蛋白HDL3,当它由肠道产生时,会阻断引起肝脏炎症的肠道细菌信号。如果不被阻断,这些细菌信号就会从肠道传播到肝脏,在肝脏中激活免疫细胞,从而触发炎症,从而导致肝脏损伤。

研究通讯作者之一、华盛顿大学医学院免疫学教授Gwendalyn J.Randolph表示,该研究表明,提高这种特定类型的HDL的水平,特别是在肠道中的含量,可能会对肝病有保护作用。在这项研究中,研究人员发现来自肠道的HDL3可以保护小鼠肝脏免受炎症。

任何形式的肠道损伤都会影响革兰氏阴性菌对人体的影响。这些微生物产生了一种叫做脂多糖的炎症分子,它可以通过门静脉进入肝脏。肠道微生物产生的物质可能与食物中的营养物一起运动,从而激活引发炎症的免疫细胞。因此,肠道微生物群的元素可能会导致肝脏疾病,包括脂肪肝病和肝纤维化。

一些早产儿会患上一种致命疾病——坏死性小肠结肠炎,这是一种肠道炎症,需要手术切除一部分肠道。即使在成功的肠道手术后,这些婴儿也经常会患上肝病。

研究人员在小鼠模型中研究了这个问题:他们摘除了小鼠小肠的一部分,并研究由此产生的肝纤维化。Randolph表示,有迹象表明,HDL可能会干扰免疫细胞对脂多糖的检测,而脂多糖受体可能与肠道手术后的肝脏疾病有关。

“然而,没有人想到HDL会从肠道直接移动到肝脏,这要求HDL进入门静脉。”她说。“在其他组织中,HDL通过一种叫做淋巴管的血管传播出去,这种淋巴管在肠道中不与肝脏相连。我们通过实验工具追踪来自该器官的HDL,看看HDL从哪里流向哪里。这就是我们如何证明HDL3只通过门静脉直接进入肝脏的方式。”

当HDL3沿着门静脉进行“短途旅行”时,它与一种叫做LBP的脂多糖结合蛋白结合。当有害的脂多糖与这种复合物结合时,脂多糖就无法激活被称为Kupffer细胞的免疫细胞。这些巨噬细胞驻留在肝脏中,一旦被脂多糖激活,就会引发肝脏炎症。

研究第一作者、韩国江原国立大学Yong-Hyun Han表示,作为一种蛋白质和脂肪的复合物,HDL3利用它与LBP的结合来与脂多糖结合。当LBP是HDL3复合物的一部分时,它可以阻止有害细菌分子激活肝脏Kupffer细胞并诱导炎症。

他说:“我们认为,只有当LBP与HDL3结合时,才会在体内产生阻碍,所以脂多糖不能激活炎症免疫细胞。如果没有HDL3,LBP将引发更强的炎症。”

研究人员发现,当肠道中的HDL3减少时,肝脏损伤会更严重,例如手术切除部分肠道。Randolph认为,手术似乎造成了两个问题。较短的肠道意味着它会产生较少的HDL3,而手术本身也会导致肠道损伤,从而使更多的脂多糖溢出到门静脉血液中。

Randolph说:“我们发现,当手术切除了肠道中制造HDL3最多的部分时,肝脏结果会非常糟糕,HDL3基因敲除小鼠的肝脏炎症也会更严重。我们还想看看这种动态是否存在于其他形式的肠道损伤中,因此我们研究了高脂肪饮食和酒精性肝病的小鼠模型。”

在所有这些肠道损伤模型中,研究人员发现HDL3具有保护作用,与损伤肠道释放的额外脂多糖结合,并阻断其在肝脏的下游炎症作用。

研究人员进一步表明,人类血液中也存在相同的保护性分子复合物,这表明人类存在类似的机制。他们还使用一种药物化合物来增加小鼠肠道中的HDL3,并发现它对不同类型的肝损伤具有保护作用。

虽然这种药物仅用于动物研究,但该研究揭示了治疗或预防肝病的新可能性。Randolph表示,希望HDL3可以作为未来肝病治疗的靶点。

相关论文信息:http://doi.org/10.1126/science.abe6729

 
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