作者:温才妃 吴江龙 来源:中国科学报 发布时间:2021/7/11 15:38:05
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SART1抗乙肝病毒新机制获解

剪接体相关因子1(SART1)抑制乙肝病毒(HBV)新机制:一方面,SART1调控干扰素下游基因(ISGs)的表达;另一方面,SART1通过结合肝细胞核因子4(HNF4α)启动子抑制其转录,进而下调乙肝病毒小染色体cccDNA的转录。   武汉大学供图

近日,武汉大学基础医学院医学病毒学研究所、病毒学国家重点实验室固定PI夏宇尘课题组以《剪接体相关因子1通过对肝细胞核因子4的转录调控抑制乙肝病毒感染》为题,在《肝脏病学》杂志发表论文。该研究阐明了宿主因子SART1(Spliceosome associated factor 1,剪接体相关因子1)抑制乙肝病毒(HBV)感染的分子机制,为抗病毒治疗提供了新靶点。

全球约有2.57亿慢性乙肝感染者,其中大约1/3在中国。乙肝病毒感染者发生肝硬化和肝癌的几率高,我国每年约有30—40万人死于乙肝病毒导致的肝硬化及肝癌。虽然目前有针对乙肝病毒的疫苗和药物,但慢性乙型肝炎仍无法被治愈。因此,迫切需要寻找新的药物靶点来清除乙肝病毒。乙肝病毒感染肝脏后,会形成病毒自己的小染色体—共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA作为病毒复制的模板在被感染的细胞中长期稳定存在,现有药物无法将其彻底清除。全面深入地了解cccDNA的调控机制不仅可以加深对乙肝病毒宿主互作机制的了解,而且有助于发现新的抗病毒靶点、为开发未来新的治疗药物提供理论基础。

SART1在细胞招募U4/U6.U5核糖核酸到剪接体的过程中发挥至关重要的作用。研究人员在HBV体外感染的细胞模型中发现,通过siRNA 或shRNA下调SART1的表达使得HBV RNA、抗原水平和新生病毒颗粒显著增加,但并不影响cccDNA,而SART1的过表达会引起乙肝病毒的转录和复制的显著抑制。这一结果在AAV-HBV小鼠模型中得到了验证。早期研究表明SART1课调控干扰素相关基因的表达,为探索其抗乙肝病毒机制。

研究人员利用Janus kinases抑制剂 Tofacitinib或干扰素受体IFNAR2敲除两种方法来抑制干扰素通路。结果表明虽然SART1可以调控干扰素相关基因,但其对乙肝病毒的抑制作用并不依赖于干扰素通路。为了进一步探索SART1对HBV 转录影响的作用机制,通过HBV启动子实验,研究人员发现SART1影响了HBV核心启动子的活性。通过筛选已知的HBV转录因子,研究人员发现SART1抑制了肝细胞转录因子HNF4α的表达。荧光素酶报告和染色质免疫共沉淀实验表明,SART1通过HNF4α近端P1启动子元件的结合抑制了HNF4α的表达,从而影响乙肝病毒复制。研究人员通过一系列的截短突变进一步确认了SART1和HNF4α启动子原件的结合位点。本研究阐明了SART1抗乙肝病毒的新机制——通过调控HBV cccDNA转录发挥抗病毒功能。这一发现不仅增加了对乙肝病毒cccDNA转录调控的认识,也为开发抗乙肝病毒药物提供理论基础。

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.06.038

 
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