作者:李惠钰 来源:中国科学报 发布时间:2020/9/1 17:04:16
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心血管疾病亟需研发新型药物

 

心血管疾病(CVD)是全球第一大致死疾病。据世界卫生组织统计,每年有近 1800 万人死于 CVD,占全球死亡总人数的 30% 以上。CVD 死亡率和发病率居高不下,但药物研发却不尽如人意。

从2012~2019年美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市新药的数量来说,CVD新药在所有适应证中占比不到 10%,远低于肿瘤新药。临床急需CVD新治疗药物和治疗策略,是一个迫切需要解决的全球性重大公共卫生问题。

近日,在2020年欧洲心脏病学会(ESC)年会前夕,拜耳公司召开了一场线上会议,来自英国、新加坡、德国的多位心血管领域专家,就当前心血管领域的治疗现状进行了深入研讨,并结合近期多项相关重要临床研究结果,探讨了未来 CVD 管理和治疗的发展方向。

Vericiguat为治疗心衰带来全新可能

新加坡国立大学医学院教授Carolyn Lam表示,全球约有6000万人群罹患心衰,1/5的老年人存在心衰风险,患者的生活质量和预后受到了严重影响。患病五年后,有50%患者可能死亡,其结果类似于许多癌症,但并未受到足够重视。

心力衰竭早期的症状和体征主要为呼吸困难、疲倦,比较隐匿;大多数心力衰竭患者都无法及早获得诊断,也没有在疾病早期发现病情,直到他们最终因失代偿性心力衰竭出现在医院。

尽管我们按照现有指南,为患者提供了常规的心衰治疗药物,但患者仍然出现了疾病进展的症状和体征,需要包括紧急就医、静脉注射、住院治疗等在内的加强治疗,而患者一旦开始出现某一次心衰恶化,就有可能发生越来越多的心衰恶化,呈下行性趋势,最终出现心衰和死亡。

对此,Carolyn Lam 呼吁,心衰问题应得到更多重视。她指出,水溶性鸟苷酸环化酶对血管和心脏功能调节至关重要。心衰患者由于一氧化氮生成及活性受损,鸟苷酸环化酶无法被充分激活,往往会导致心脏和血管的功能异常。

Vericiguat是一种处于研发阶段、仅需每日一次口服的可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂,可激活心衰患者由于一氧化氮生成及活性受损而无法充分激活的鸟苷酸环化酶,修复心脏和血管功能异常。研究结果发现,加用vericiguat可显著降低患者心血管死亡和心衰住院复合终点达10%,绝对风险降低为4.2/100患者年。

Carolyn Lam 称,Vericiguat有可能成为在常规指南推荐治疗基础之上的重要新手段。这是因为,Vericiguat 可以有效恢复特殊通路 NO-sGC-cGMP 的功能,这也是此前各疗法尚未触及的全新领域。

据悉,Vericiguat目前已经在中国递交了上市申请。

利伐沙班让更多动脉疾病患者获益

红色和白色血栓的形成在冠状动冠脉和外周动脉疾病中发挥重要作用,白血栓主要由血小板导致,而红血栓是由血液凝固产生的。事实上,这两条通路互相紧密关联,血小板聚集强烈刺激凝血酶产生,导致血液凝固。反之亦然,凝血酶是血小板聚集的强效活化剂。

“既往我们期望联合应用两种不同类型的抗栓药物可以取得针对性疗效,但既往研究提示,无论是单用维生素K拮抗剂或部分新型口服抗凝药联合阿司匹林治疗,均并不减少心血管事件风险。”在此次会议上,德国法兰克福大学教授Rupert Bauersachs对近期两项临床研究 COMPASS、VOYAGER PAD 的试验设计及结果进行了深入解读和对比,他们发现极低剂量利伐沙班(2.5 mg bid)可以降低心血管疾病风险,但并没有增加出血风险。

COMPASS研究对象为患有稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病患者,分别接受利伐沙班(2.5 mg bid)+阿司匹林(100mg qd),利伐沙班(5mg bid)或阿司匹林(100mg bid)治疗。

研究结果提示,与阿司匹林单药相比,利伐沙班+阿司匹林可显著降低复合终点(卒中、心血管死亡和心脏病发作)发生率达24%,还可显著降低心血管死亡和卒中风险分别达22%和42%,降低心脏病发作和全因死亡风险达14%和18%,而颅内出血或致死性出血两组无显著差异。由于获益显著,研究被提前终止。

基于 COMPASS III 期研究结果,利伐沙班 2.5 mg bid联合阿司匹林也得到了多部最新指南推荐,是目前唯一获准联合阿司匹林用于存在缺血事件高风险的慢性CAD或PAD患者,以降低主要心血管事件风险的非维生素 K 拮抗剂类口服抗凝药。

VOYAGER研究对象为因缺血症状行下肢血运重建术的外周动脉疾病患者,发现利伐沙班联合阿司匹林可以较单用阿司匹林降低主要复合终点事件(急性肢体缺血、血管疾病相关截肢、心脏病发作、缺血性卒中或心血管死亡)风险达15%,降低急性肢体缺血风险达33%,未来血运重建和住院的风险分别显著下降12%和28%。

近期,中国药品监督管理局已经批准利伐沙班片与阿司匹林联合给药,用于慢性冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者,以降低主要心血管事件(心血管死亡、心肌梗死和卒中)风险。

Finerenone延缓慢性肾脏病进展

美国伊利诺斯州芝加哥医学院教授George Bakris指出,糖尿病是导致肾功能衰竭的重要原因之一,患者的肾功能受损常常是无症状的,当察觉时肾功能常已出现不可逆减退,控制血压、血糖,减缓炎症反应是延缓肾功能减退的重要举措。

处于研发阶段的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂finerenone已被证明可以减少盐皮质激素受体过度活化导致的有害影响——肾脏和心脏损害。

Finerenone是一种新型、处于研发阶段的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA),目前已被证明可以减少盐皮质激素受体过度活化导致的有害影响,其心肾获益作用主要基于 III 期 FIDELIO-DKD 临床研究结果。

FinerenoneⅢ期试验纳入患有一万三千例患有2型糖尿病的慢性肾脏病患者,其中FIDELIO纳入5700名糖尿病肾病患者,评价finerenone减少肾衰和肾病进展方面的有效性和安全性,已达到首要有效性终点。

FIDELIO-DKD 研究是迄今为止在患有2型糖尿病的慢性肾脏病患者中进行的最大规模的  III 期临床试验项目中的一部分,共招募了13000 名处于不同疾病严重程度(从早期肾脏损害至晚期肾病)的患者,该研究评估  Finerenone  在标准治疗基础上,在 2 型糖尿病的慢性肾脏病患者中的疗效和安全性。

结果表明, Finerenone 能够延缓慢性肾脏病进展。在标准治疗基础上,与安慰剂相比, Finerenone 能显著降低主要复合终点(慢性肾脏病进展、肾衰或肾病死亡)以及关键次要复合终点(心血管死亡或非致死性心血管事件)。

会上,George Bakris对DKD生理病理学改变进行了精准剖析,强调了“保护肾功能至关重要,越早保护,结局就会越好”,并在此基础上,结合新型药物 Finerenone及相关的 FIDELIO-DKD 临床研究的最新进展,提供了 DKD 的特殊解决之道。

 
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