作者:辛雨 冯丽妃 来源:中国科学报 发布时间:2020/6/30 13:55:07
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基因编辑可能导致人类胚胎染色体严重混乱

 

对人类胚胎进行基因编辑一直是一件饱受争议的事情。图片来源:Pascal Goetgheluck/Science Photo LibraryEditing of human embryos is controversial.

近日,科学家进行了一系列使用CRISPR-Cas9编辑人胚胎基因组的实验。结果揭示,该过程可能对靶位点或其附近的基因组造成不必要的巨大变化。

这三项独立研究均已发表在预印本服务器bioRxiv上,并揭示了CRISPR–Cas9基因编辑的新风险。既往研究表明,CRISPR–Cas9引起的脱靶突变常常发生在距离靶点很远的位置。但最近的研究发现,不仅仅是目标位点的远处,CRISPR–Cas9也会在目标位点附近引入不必要的突变,这是传统方法所不能检测到的。

澳大利亚国立大学遗传学家Gaétan Burgio表示,这些靶向效应更重要、更难以消除。

编辑人类胚胎来预防遗传病的安全争论一直在持续,因为这样做会对基因组造成永久、可遗传的改变。“如果把以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动比作是太空飞行,那么最新的研究相当于把发射台上未起飞的火箭给炸了。”美国加州大学伯克利分校研究基因编辑的Fyodor Urnov说。

2015年,研究人员在实验室首次使用CRISPR编辑人类胚胎。从那时起,世界各地的研究团队开始尝试这个过程,目的是对基因进行精确的编辑。但这样的研究仍然很少,而且通常受到严格的监管。

CRISPR-Cas9基因编辑的关键是细胞主动修复被切割的DNA。“这些最新研究告诉我们,人们对这个过程的了解远远不够。”英国纽卡斯尔大学生殖生物学家Mary Herbert说,用Cas9酶攻击DNA之前,我们需要充分了解细胞里究竟会发生什么。

英国弗朗西斯·克里克研究所发育生物学家Kathy Niakan团队于6月5日在bioRxiv发布了第一篇论文。在这项研究中,研究人员使用CRISPR-Cas9在POU5F1基因中引入突变,该基因对胚胎发育很重要。在18个被编辑的胚胎中,约22%被检出在POU5F1周围发生大量突变,包括DNA的重排和数千个碱基的缺失。这远远超出了研究人员的预期。

另一篇研究由美国哥伦比亚大学干细胞生物学家Dieter Egli实验室完成,他们试图使用CRISPR-Cas9纠正EYS2基因的突变,这种突变会导致失明。基因编辑后,大约一半的胚胎丢失了大量的染色体片段,有时甚至是EYS基因所在的整个染色体。

第三篇研究是美国俄勒冈健康与科学大学生殖生物学家Shoukhrat Mitalipov课题组负责。他们研究了带有引发心脏疾病突变的胚胎,也发现CRISPR-Cas9编辑会影响目标位点所在的染色体。

这些意想不到的后果是DNA修复机制带来的。CRISPR-Cas9通过一小段 RNA将Cas9酶定位到目标位点,随后Cas9切断两条DNA链,最后细胞会修复这个双链缺口。

基因编辑是在修复过程中发生的。通常情况下,细胞会用一种容易出错的机制来修复缺口,结果是少量碱基的插入或删除。如果人为地给细胞提供DNA模板,细胞有时会用这个模板来修补缺口,从而引入新的DNA序列。但是,DNA双链断裂还会导致DNA序列的混乱或染色体的缺失。

既往研究已表明,在小鼠胚胎或人类细胞中使用CRISPR编辑会造成不必要的巨大影响。但是,Urnov表示,在人类胚胎中完成这项工作也很重要,因为不同的细胞类型可能对基因编辑做出不同的反应。

之前的研究通常只关注单个或几个碱基的突变,从而遗漏了这种大规模的染色体变异。最新的三项研究专门寻找这些目标位点附近的大规模突变,Urnov认为,科学界应更加认真地对待这一问题,而不是心存侥幸。

三项研究提出了不同的机制以解释观察到的现象。Egli和Niakan的团队将胚胎中观察到的大部分变化归因于大量的缺失和重排。Mitalipov团队认为,他们发现的变异中有40%由基因转换引起。

相关论文信息:

https://doi.org/0.1101/2020.06.05.135913

https://doi.org/10.1101/2020.06.17.149237

https://doi.org/10.1101/2020.06.19.162214

 
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