PRICKLE3与m.11778G>A突变协同效应导致LHON的发病机制
近日，《临床研究杂志》期刊发表浙江大学遗传学研究所教授管敏鑫团队成果，首次发现了X连锁核修饰基因PRICKLE3突变与线粒体基因突变协同作用引发LHON（Leber遗传性视神经病变），解开了男性好发这一病变的未解之谜。
“这是团队经过8年潜心研究的成果，该研究揭示了线粒体突变和X连锁核修饰基因突变之间的协同作用导致LHON的致病机制，破解了男性好发的未解之谜，为LHON的精准诊断、干预和治疗提供了理论依据和技术支撑，也对其他母系遗传眼病和其他疾病的精准干预治疗具有借鉴意义。”管敏鑫告诉《中国科学报》。
管敏鑫团队对200多个汉族LHON家系进行了系统性大规模的基因筛查，通过外显子测序技术、生物信息分析和功能验证发现了X连锁基因PRICKLE3。通过细胞水平、敲除小鼠水平进行系统性功能分析，发现了PRICKLE3突变影响线粒体ATP合酶的组装、稳定性和功能，从而导致能量代谢异常。PRICKLE3突变和线粒体基因11778G>A突变协同作用，加重了线粒体能量代谢障碍，从而导致疾病发生。
LHON主要由线粒体基因突变导致，而线粒体是细胞内重要的发电厂，源源不断的生产人体所需能量。整个发电过程像是水力发电，先将原料提高产生势能，进而来到发电机组，输出能量。此前的研究中线粒体DNA发生了突变，影响了势能的提高。
此次发现的PRICKLE3，影响的是发电机组的组装，导致无法高效产生能量。因此在线粒体基因和核基因的双重打击中，线粒体产生的能量下降更严重，从而更加容易发病。“没有了充足的能量，将会影响视网膜的感光功能。”管敏鑫介绍，“视神经细胞将光信号传递给大脑的能力下降，人就看不到了”。
LHON是一种最常见的母系遗传疾病，通常表现为双眼无痛性的急性视力下降。据估算我国约有10万余名LHON患者，其中尤以18-20岁的男性青年好发该疾病，正当韶华突然失明，往往令患者承受生理和心理的双重压力，家庭饱受其苦。此前，研究表明LHON主要由线粒体基因突变导致，但男性比女性好发的现象却是领域内30年的未解之谜。
1871年，德国眼科医生 Theodor Leber 首次发现了该疾病，其遗传特征表现为母亲会遗传此病给下一代，而父亲则不遗传。尔后一直到1988年，美国宾夕法尼亚大学 Douglas Wallace 教授研究发现，该疾病主要是由m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460 G>A这三个线粒体基因突变导致能量代谢不足所致。在病患的子女中，男性更容易发病，表现出视力低下的症状。
近年来的研究中，研究者们通过分析不同种族人群的外显率，围绕男性好发等特点开展研究，结果显示X性染色体连锁的核修饰基因在LHON的致病机制中起关键作用，这也就意味着由母亲遗传给男孩的X染色体上基因使其更容易发病。
该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家科技支撑计划等的支持。
相关论文信息：https://doi.org/10.1172/JC1134965
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