作者:刘如楠 来源:中国科学报 发布时间:2020/5/22 20:51:36
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颜宁发表两篇《自然》论文
解析出一酶超家族重要成员分子结构

 

近日,《自然》同期在线发表颜宁及其合作团队两篇论文,分别解析了跨膜O-酰基转移酶超家族(MBOAT)中两个成员的分子结构。

在人体中,有2种酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACATs),即ACAT1和ACAT2,二者中47%左右的基因序列是相同的。

先前研究证明,给小鼠注射ACAT1抑制剂,能够减小肝癌肿瘤尺寸、抑制胰腺癌肿瘤的生长和转移、预防前列腺癌。但目前缺乏有关ACATs的结构性信息,这阻碍了人们对ACATs作用机理及针对性药物的研究。

颜宁团队的研究之一解析了人源ACAT1的冷冻电子显微镜结构。结构中,ACAT1呈现较松散四聚体形式,由两个二聚体功能单元组成。在二聚体功能单元中,两个单体呈现出紧密的相互作用。单独的单体不具有催化活性。

该研究的第一作者兼共同通讯作者、普林斯顿大学博士后钱洪武介绍,MBOAT家族是一类广泛存在于各种生物体中的多次跨膜酰基转移酶。该家族成员蛋白是动脉粥样硬化、阿尔兹海默症、肥胖症、糖尿病等人类疾病的药物靶标。

“ACATs催化酰基从酰基辅酶A到胆固醇的转移,生成胆固醇酯。这个功能对肠细胞中乳糜微粒、肝细胞中极低密度脂蛋白、巨噬细胞中脂质滴的形成至关重要。”钱洪武说,“ACAT1的结构解析为进一步理解其催化机理,针对其进行药物设计提供了基础。”

二酰甘油酰基转移酶(DGATs)催化酰基从酰基辅酶A到二酰甘油的转移,生成三酰甘油,这被认为是治疗肥胖和糖尿病的重要靶点。在另一篇论文中,颜宁团队与贝勒医学院周鸣团队合作,解析了人源DGAT1的同源二聚体结构。

“DGAT1与ACAT1的结构解析,将会为MBOATs超家族中其他成员的结构及功能研究提供重要的信息。”钱洪武告诉《中国科学报》。

此外,《自然》同期在线发表的另外两篇论文也揭示了ACAT1和DGAT1的冷冻电镜结构,其研究结果与上述研究相互印证。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2290-0

https://doi.org/10.1101/2020.01.06.896332

 
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