作者:胡珉琦 张思玮 来源:中国科学报 发布时间:2020/3/30 16:31:10
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出生2小时抗体呈阳性
新冠母婴传播有新证据?

 

自新冠肺炎疫情发生以来,有关SARS-CoV-2能否通过母婴垂直传播的研究一直备受关注。

3月26日,《美国医学会杂志》在线发表的两篇研究成果,或许为这一话题提供了更为详实的一手证据。两篇论文显示,武汉几名新生儿的SARS-CoV-2 IgM和IgG抗体呈阳性,这也许是病毒穿过胎盘,胎儿自身作出免疫应答的表现。

那么,这是否意味着SARS-CoV-2确定存在母婴垂直传播?

《中国科学报》在采访中国科学院院士、上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院院长黄荷凤,上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院产前诊断中心主任医师王彦林时,她们给出的答案是,“目前有关新冠肺炎母婴垂直传播的研究案例人数有限,且观察时间较短,还没有足够的数据证实这种可能性。但鉴于新冠肺炎的全球大流行,孕妇及新生儿群体研究势在必行,必须尽快设计好前瞻性研究方案,组织临床多中心研究”。

核酸检测呈阴性,血清却存特异性抗体

其中的一项研究是,武汉大学人民医院和陆军医科大学附属第一医院对一名29岁初产妇女的研究,该女性在妊娠34周5天时,鼻咽拭子RT-PCR测试呈阳性。同时,IgG和IgM抗体均为阳性。不过,该患者阴道分泌物的RT-PCR测试结果为阴性。

2月22日,婴儿剖宫产出生,直至第16天共进行了5次鼻咽拭子RT-PCR测试,结果均为阴性。然而,婴儿在出生后2小时,血液中IgG和IgM抗体水平升高到了140.32 AU / mL、 45.83 AU / mL(正常IgM和IgG<10 AU / mL)。

研究认为,IgM抗体分子结构大,并不能通过胎盘转移给胎儿,可如果病毒穿过了胎盘,而胎儿自身作出了免疫应答,就会产生IgM抗体。因此,IgM抗体水平升高可能表明该新生儿在子宫感染了病毒。此外,新生儿炎症和肝损伤的检查结果也间接支持垂直传播的可能性。

与这一研究结果相似的是,武汉大学中南医院的研究团队发现,在6名确诊新冠肺炎的母亲中,所有新生儿的血清或咽拭子中均未检测到SARS-CoV-2,但新生儿血液样本同样检测到了病毒特异性抗体。两个婴儿的IgG和IgM高于正常水平(1个 IgG水平为125.5、IgM水平为39.6 AU/mL;第二个IgG水平为113.91 AU/mL、 IgM水平为16.25 AU/mL),三个婴儿IgG水平升高, IgM水平正常。

研究人员认为,这些发现对了解母亲感染新冠肺炎的婴儿的血清学特征具有重要意义,有必要进行进一步的研究。

IgM抗体检测数据不是结论性的

其实,在此之前,2月13日,武汉大学中南医院等机构曾在《柳叶刀》发文,对9名患新冠肺炎孕妇的回顾性分析显示:未发现新冠病毒存在母婴垂直传播现象。当时,6名患者的羊水、脐带血、新生儿咽拭子和母乳样本RT-PCR测试全部呈阴性。

而更早的时候,华中科技大学同济医学院附属同济医院报告了1名新生儿在出生后36小时咽拭子RT-PCR测试呈阳性,但由于产妇分娩时,胎盘和脐带血RT-PCR测试结果却是阴性,且新生儿咽拭子测试距离分娩已超过一天,无法排除在出生后的过程中发生感染,因此,也很难从这一病例中得出子宫内感染病毒的结论。

两项新研究由于增加了IgM、IgG抗体联合检测的证据,至少提示了可能有母婴垂直传播的潜在风险。

不过,阿拉巴马大学伯明翰分校小儿传染病科David W. Kimberlin等人在JAMA 发表的评议文章指出,在新生儿中检测到IgM抗体是否真的可以“合理”地反映许多先天性感染,还是一项很有挑战性的工作。“大多数先天性感染并不能仅仅根据IgM检测进行诊断,因为IgM检测可能会出现假阳性和假阴性结果,同时还会出现交叉反应。”

他们解释,IgM检测的灵敏度和特异性因疾病而异,但通常不如基于核酸扩增和检测的分子诊断检测可靠。例如,针对先天性巨细胞病毒感染、先天性弓形虫病诊断、先天性寨卡病毒感染等的IgM检测,就曾因假阳性结果而变得复杂。

因此,评议专家认为,在解释这两项研究的结果时务必要谨慎。在评估母婴传播风险时,目前的这些数据还不是结论性的。

孕妇及新生儿群体研究亟需前瞻性研究方案

针对评议文章指出的IgM抗体检测有更高的不确定性,黄荷凤指出,它是新冠病毒母婴垂直传播研究的一手证据,但这些证据还需加强,临床信息也不够完整。

《中国科学报》:在第一项研究中,观察到的新生儿IgM值虽然有显著升高,但16天后即下降接近至正常值(11.75 AU / mL),这种下降速度在真正的先天性感染中是否属于异常?如何来理解这种变化?

王彦林:一般而言,在先天性感染中,由于自身免疫应答而出现的IgM,通常在1个月后或更长时间才会逐渐下降,而IgG多会成倍增加,通常恢复期的IgG在急性期的四倍以上,可以判断为原发感染。但这个病例中IgM下降速度之快的确超出了预期,而IgG也只是轻微增加。另外,IgM检测本身即有一定的假阳性及假阴性,特别是会出现交叉反应,即一些病原体被清除后,还可能长期以低浓度状态出现,因此这的确值得我们探讨,最初的IgM升高是否真的是母婴垂直传播导致的胎儿自身免疫应答。

分析出现这种异常的原因,除了检测方法本身的局限性以外,则需要仔细了解这个病例分娩前后的详细资料。比如,是什么原因进行剖宫产手术;孕期有没有阴道流血或者;有没有分娩发动;剖宫产时有无注意羊水的性状;有没有新鲜或陈旧的血性羊水等等。这些亦都可能导致IgM呈现阳性结果,而非真正的母婴垂直传播。

黄荷凤:IgM是不能通过胎盘的,但是武汉的这项研究中IgM很快就转阴了,对试剂的准确性是非常有挑战的。一般来说,IgM在新生儿的体内一般要持续半年或者一年,这么快就消失了,所以,对抗体检测的准确性存在一定疑义。

目前,对于新冠病毒是否存在存在母婴传播还是比较有挑战的话题。

《中国科学报》:IgM、IgG抗体联合检测母婴感染的诊断价值到底有多少?

王彦林:正如两位评议专家所说,IgM、IgG抗体联合检测的确存在假阳性及假阴性可能。实际上为了弥补这个问题,在TORCH(病原体)检测中,现在更强调抗体亲和力检测试验,来进一步判断原发感染以及继发感染,当然,新冠病毒是人类史上第一次发现的病毒,应该为原发感染,但仍不能排除不同病毒检测方法的交叉反应可能性,因此多种检测手段互相补充,尽可能给临床提供较为可信的证据。

但从常规角度而言,IgM、IgG抗体联合检测母婴感染,尤其在在TORCH(病原体)检测中,目前更强调的是孕前检测,这样可以有的放矢的预防。而在孕期检测,其评判标准以及后期的干预手段有限,临床价值有一定的局限性,因为孕妇感染了,胎儿不一定感染;胎儿感染了,不一定致病或致畸。但就2003年的SARS病毒而言,虽然孕妇群体的病例数有限,就当时的数据表明可致流产或早产风险增加,但并没有导致胎儿畸形。就目前形势而言,在新冠肺炎中进行IgM、IgG抗体联合检测可以给我们提供一个视角,从免疫应答体系来初步评价新冠病毒在母婴传播的可能,这一点值得肯定。

不过,如若完整评价其在母婴传播的价值尚需更为完善的试验设计及多种评价体系。我们必须客观理性的看待两篇文章中提供的关于新冠病毒IgM、IgG敏感性、特异度的指标(IgM对SARS-CoV-2的敏感性为70.2%,特异性为96.2%;IgG对SARS-CoV-2的敏感性为96.1%,特异性为92.4%),正如David教授所说,这个结果的可信性需要进一步评价。

因此,我认为,必须多种手段结合,譬如亲和力试验、核酸检测结果等,才能有助于理解这个病毒在母婴传播中扮演的角色。

《中国科学报》:如果要证明母婴感染的可能性,你认为目前这些研究证据存在哪些缺失?

黄荷凤:这两项研究还是非常令人鼓舞的,虽然病例数不多,但其给新冠病毒母婴传播的研究提供了很好的一手证据。但遗憾的是两项研究都缺乏胎盘、羊水及脐带血检测指标,而这个是研究母婴垂直传播的最直接证据。

另外,基于临床研究的严谨性,需要详细提供更多的临床信息,除了剖宫产指征、是否先兆临产、羊水性征以外,对胎盘的影像学数据也需注意,譬如有无胎盘边缘血窦破裂、前置胎盘或胎盘植入等情况。同时,也需关注孕期的一些病史,譬如孕期的阴道出血、有无做过介入性产前诊断如绒毛、羊水穿刺等。这些因素可能会潜在破坏胎盘屏障,导致非自然状态下的母婴垂直传播。

《中国科学报》:最近,我注意到你的团队在SSRN的预印本上发表了COVID-19孕妇阴道分娩和母乳喂养安全性的论文,能否分享一下其中观点?

黄荷凤:我们团队发现新冠病毒感染孕妇其阴道分泌物检测阴性,新生儿口腔黏膜检测阴性。虽然病例数不多,但给我们提供了思路,即阴道分娩也可以是新冠病毒感染孕妇的一个选择。由于对当前母婴垂直感染的不确定性,多数提倡通过剖宫产终止妊娠,这项研究可以为我们提供另一种思路。另外,我们还发现乳汁中亦可检测到新冠病毒,但由于病例数较少,是否可以母乳喂养值得商榷。

未来,迫切需要更多的研究来检查母乳和病毒污染的潜在风险。

《中国科学报》:那么一旦新冠肺炎孕产妇分娩,你有什么建议?

黄荷凤:的确,新冠肺炎的孕产妇分娩后,新生儿有被诊断为新冠肺炎或者疑似新冠肺炎的,除了母婴垂直传播的可能外,生产过程中被感染的可能性亦比较大,因为新生儿出生后裸体暴露在新冠肺炎的环境中。我们建议,新冠肺炎的孕产妇分娩后,新生儿应立刻离开分娩的环境,应用隔离装置或隔离箱转运,减少新生儿被感染的几率。

目前,所有的研究并不能说明新冠肺炎一定存在母婴垂直传播,但是新生儿在出生过程中存在被感染的几率很高。

相关论文信息:https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763853

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763854

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763851

 
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