作者:唐凤 来源:中国科学报 发布时间:2020/12/29 11:34:46
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新策略让膜蛋白靶标有望成药

 

DNA介导的亲和性标记帮助实现了活细胞表面膜蛋白靶标的特异性标记。

        细胞膜就像一个巨大的、复杂的、不可预知的海洋。膜蛋白是海洋中的岩石和岛屿。用DNA标签标记膜蛋白靶标,就像在靶标蛋白上有一座灯塔,引导特异性筛选DNA编码的化学文库,以发现药物。图片来源:香港大学

近日,香港大学、重庆大学及上海第二军医大学等机构研究人员合作,共同就靶向活细胞表面膜蛋白提出新的药物策略。该研究提供了一种针对膜蛋白发现配体分子和抑制剂的有效方法,解决了传统研究中以膜蛋白为靶标进行药物研发的难题。相关论文刊登于《自然—化学》。

存在于细胞表面的膜蛋白,具有多种对细胞和生物组织至关重要的生物功能,因此,许多疾病均与膜蛋白功能异常有关。但针对膜蛋白的药物开发仍然面临巨大的挑战,这主要源于细胞膜的特殊结构和性质。此外,膜蛋白难以通过人工表达纯化的方式来研究,这是因为在离开细胞的环境后,膜蛋白会失去重要的生物特质,并可能会因此失去生物活性。实际上,在制药行业中,膜蛋白一直被认为是一种“不可成药”的药物靶标。

研究人员利用先前开发的一种“DNA介导的亲和性标记 (DPAL)”方法,克服了靶标蛋白特异性的问题,并利用了基于DNA的探针体系,实现了活细胞表面膜蛋白靶标的特异性标记,采用DNA作为信标,在目标膜蛋白上安装一个“跟踪器”实现筛选靶标特异性。

针对药物筛选中往往需要较高的靶标浓度来促进平衡移动,以捕获高结合力的配体分子,而通常膜蛋白在细胞表面的丰度远远低于所需。为了解决这个问题,该团队采用了一种新的策略,使得靶蛋白的DNA标签与分子库中DNA序列互补,提高了膜蛋白靶标的有效浓度;也就是说,“跟踪器”不仅可以帮助找到靶标,还可以吸引分子库中的化合物聚集在目标周围,完成药物筛选。

在论文中,团队详述了他们的研究方法,并且用一个含有3042万化合物的DEL,对抗癌药物的三个重要靶蛋白:叶酸受体 (FR)、碳酸酐酶12(CA-12)及表皮生长因子受体(EGFR)进行了筛选研究。该方法有望更广泛地应用于多种膜蛋白靶标,例如可以对一些经典药物靶蛋白进行研究,如GPCR和离子通道,在活细胞环境中利用DEL来发现新颖的药物先导化合物。

相关论文信息:http://dx.doi.org/10.1038/s41557-020-00605-x

 
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