作者:黄辛 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2018/2/3 22:19:53
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上海科技大学揭示G蛋白偶联受体多重药理学分子机制

 

科学网2月3日上海讯(记者 黄辛)上海科技大学iHuman研究所在人体细胞信号转导研究领域又获重大突破。该所研究团队率先解析了与肥胖、精神类疾病密切相关的靶点——五羟色胺2C受体的三维精细结构,并以此为线索,揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体(GPCR)家族多重药理学的分子机制。2月2日,这项研究成果在线发表于《细胞》期刊。

人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体,其功能相当于细胞的“信号兵”。这些“信号兵”负责细胞间的信息交流,进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。它们与人们的日常生活密切相关——比如眼睛能看到灿烂的阳光、舌头能尝到食物的酸甜苦辣,其失调将导致疾病的发生。因此,GPCR是药物研发领域的“宠儿”,目前市场上超过40%的在售药物都以GPCR为靶点。

GPCR家族成员具有非常保守的七次跨膜螺旋结构,配体与受体结合后,通过跨膜区的构象变化,将信息传递到细胞内。配体的性质决定GPCR的状态:起激活作用的配体(激动剂)使受体活化,而起抑制作用的配体(拮抗剂)则抑制受体活性的发挥,受体与这两类配体结合后呈现的三维结构可以说是这个受体的“动静两面”。针对不同的GPCR,激动剂或拮抗剂配体具有不同的药物开发价值。

作为GPCR家族的一份子,五羟色胺2C受体(5-HT2C)负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态。同时,五羟色胺2C受体也是抑郁症,精神分裂症,药物成瘾以及其他精神类疾病的潜在药物靶标。然而,基于五羟色胺2C受体的药物研发并不顺利,很多疗效很好的小分子药物由于脱靶效应导致不同程度的副作用。究其原因,主要是由于五羟色胺受体家族成员间相似度很高,导致药物无法准确识别其作用靶标。这种现象在其它靶向药物中也经常出现,成为药物研发的痛点。

据介绍,该研究团队经过2年多的艰苦努力,在尝试了200多个克隆构建、多种蛋白质表达系统及纯化条件、结晶优化及数据收集实验后,最终同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的受体结构。

通过获得五羟色胺2C受体与两种不同药物分子相结合的“3D照片”(即精细三维结构),研究者首次在一种GPCR上分别揭示激动剂具有多重药理特性(“一石数鸟”)以及拮抗剂获得高选择性(“一石一鸟”)的分子机制。为针对不同需求设计更加精准的靶向药物提供了理论依据。值得一提的是,这也是在国际上首次获得处于拮抗状态五羟色胺受体的三维结构。

“在人体中有800多个G蛋白偶联受体,但至今只有近50个GPCR的新结构获得解析。在此之前,只有2个五羟色胺受体结构得到解析,并且均是激动态的”。论文第一作者彭瑶说,“在经过不懈努力后最终在同一天获得激动和拮抗两种不同状态的受体结构,有一种梦想成真的感觉。这一对受体结构就好似一个人具有完全不同的双重性格。通过分析和比较两个结构及功能异同,为我们深入研究五羟色胺2C受体与药物分子的相互作用机制提供了极其宝贵的信息。”

iHuman创始所长、特聘教授雷蒙德·史蒂文斯(Ray Stevens)表示,这项研究成果将为新一代G蛋白偶联受体药物设计描绘出更加清晰的路线图。

 
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