作者:张章 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2018/1/15 10:52:13
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伊朗研究揭示化学武器的长期健康影响

1988年5月,女志愿者在德黑兰一座清真寺学习使用防毒面具。图片来源:KAVEH KAZEMI/GETTY IMAGE

1987年9月的一个清晨,两伊战争的最后几天,一名18岁的伊朗士兵Seyed Naser Emadi从伊朗西北部的一个战场,驱车前往几个小时车程外的一家医院。车后面挤着4个士兵,他们在呻吟、呕吐和咳嗽。

“我永远不会忘记他们呼吸的声音。”Emadi说,“是刺耳的咔哒咔哒声。”这个被吓坏的年轻人不知道应该怎么帮助他们。

这段经历让Emadi走上了医学研究道路。(他现在是德黑兰医科大学的皮肤科医生,也是无国界医生组织的志愿者。)此外,这段经历还强调了1980-88年冲突中最残酷的一种做法:有史以来第一次,在战场上,伊拉克军队释放了包括沙林和塔崩在内的神经毒气。

痛苦回忆

“这些是最具毒性的化学战剂。”曾帮助美国陆军医学化学防御研究所(USAMRICD)和其他机构制定了对抗此类武器措施的神经学家Jonathan Newmark说。在许多情况下,伊拉克用芥子毒气轰击了士兵和村民。

战争结束后,伊拉克被迫承认了化学武器攻击,确认使用了1800吨芥子毒气、600吨沙林和140吨塔崩。根据伊朗相关部门的统计,化学武器袭击造成近5000名伊朗人死亡,超过10万人染病。这还不包括伊拉克的受害者:1988年3月,伊拉克军队在哈拉布贾用芥子毒气和神经毒气袭击了自己的公民,造成约5000人死亡,7000人受伤。

硫芥子首次在第一次世界大战中被使用,它给战争的幸存者留下了最深刻和最明显的创伤。伊朗沙赫德大学免疫学家Tooba Ghazanfari说,30年后,大约有56000名伊朗人正在遭受糜烂毒剂的持续健康影响,包括皮肤病变、角膜损伤、慢性阻塞性肺病以及可能的癌症。

另一方面,痛苦的经历意味着伊朗有“独特”机会研究化学武器的长期影响。Ghazanfari领导伊朗十几个研究中心进行了一项研究,以揭示战时的芥子毒气暴露是如何造成分子混乱的,几十年后,这引发了疾病和死亡。

马里兰州美国国立卫生研究院反化学威胁对抗项目的负责人、神经科学家David Jett说:“我对暴露的规模和被跟踪的人数感到非常惊讶。”

当然,这些数据有不可避免的局限性。伊朗研究人员只能估计受害者所吸入的剂量,而且,使情况更加复杂的是,伊拉克部队有时会同时使用芥子毒气和神经毒气。“这让我们很难确定到底发生了什么。”USAMRICD化学伤病部内科医生和首席临床顾问James Madsen说。尽管如此,美国研究人员表示,伊朗的研究结果显示了新的分子靶点治疗芥子毒气。

但到目前为止,伊朗还没有对数千神经毒剂幸存者进行类似研究。研究人员只是怀疑神经毒气会造成神经损伤。但化学武器专家一直在努力将沙林与特定的慢性症状联系起来。而伊朗研究人员表示,他们可能会开始自己的研究,研究神经制剂的长期健康影响。

看看现在臃肿的身材和浓密的黑胡子,假如没有毒气,Ali Cherchi将是仪表堂堂。但现在他在医院的床上与充满感染的肺作斗争。

像许多在战争中充满爱国热情的十几岁男孩一样,Cherchi谎报了年龄从而参军。1986年的一天,在伊朗南部的波斯湾附近,伊拉克人用芥子毒气和塔崩炮轰了他们。当时许多年轻人都有胡子,所以他们的防毒面具不够贴合。“我觉得自己快窒息了。”Cherchi说。只有几十人在袭击中幸存下来,大多数人都死了。

芥子毒气的油状液体容易溶解在脂肪中,然后渗透皮肤。在细胞内,化学物质腐蚀DNA和蛋白质。组织损伤恢复可能需要几个月,一些第一次世界大战的芥子毒气幸存者在几年后死于呼吸衰竭。

在第二次世界大战期间,许多国家都囤积了硫芥,但在战斗中使用受限。然而,成千上万的工人在日本大久野岛武器工厂工作中暴露在了芥子毒气中。美国罗格斯大学化学武器对抗研究中心主任、药理学家Jeffrey Laskin说,研究表明受害者肺癌风险升高,但未能发现硫芥的长期影响机制。

揭开创口

伊朗科学家正在寻找答案。10年前,Ghazanfari和同事发起了萨尔达什特—伊朗群体研究。之所以,以一个位于该国西北部的小镇命名,是因为这个小镇是战争中最受化学武器创伤者之一。

1987年6月28日,伊拉克飞机在萨尔达什特居民区投掷了4枚250公斤的芥子毒气炸弹。“这是一个完全无辜的城市。”进行相关幸存者研究的沙赫德大学生理学家Mohammad-Reza Vaez Mahdavi说。记录显示,12000多名居民中有8025人暴露在毒气中。在几小时或几天内,几名儿童和老人就去世了。大约有1500人出现中度到严重的症状,至少有100人死于呼吸衰竭。

Ghazanfari团队正在追踪850名男性受害者的健康状况,目前他们的年龄在30岁到70岁之间,大多数人仍然居住在萨尔达什特。科学家们在距离萨尔达什特15公里的拉巴特村招募了150名同等年龄的男性,作为对照组。在战争期间,拉巴特经常被炮击,但从未被使用化学武器。

Ghazanfari说:“这两个群体都承受了很大的压力。”原则上,这样就能排除压力、饮食和经济地位等因素的影响,这些因素在两地是相似的。

结果显示,萨尔达什特幸存者患眼疾和皮肤疾病的比例要高得多。一些人的烧伤处还出现了皮肤T细胞淋巴瘤。Emadi提到,这种罕见的皮肤癌可能也解释了20世纪早期的医生在第一次世界大战中发现的一些神秘的病灶。而良性皮肤病变在受害者中更常见:缺乏汗腺或分泌皮脂能力的斑块,导致皮肤发痒、干燥、易受感染。

在肺里,芥子毒气会造成最严重的破坏。“许多士兵当时没有任何症状,但多年后就出现了问题。”为禁止化学武器组织提供咨询的Baqiyatallah医科大学医生Mostafa Ghanei说。芥子产生了他所说的“独特病理”:支气管周围的纤维化,伴有气道阻塞。

为了弄清这些症状的根源,该研究组正在探索一种复杂的生化扰动,这种扰动在芥子毒气幸存者中持续存在。他们发现,跃跃欲试的信号分子参与了炎症,如肿瘤坏死因子α(TNFα)和其他细胞因子;自然杀伤细胞和其他免疫细胞出现扭曲种群;蛋白质破坏酶出现不平衡;端粒和染色体“端帽” 缩短,预示着细胞衰老。

“他们在很好地记录正发生的事情。”Laskin说,但为什么细胞功能障碍出现在暴露后的几十年仍是一个谜。

看到希望

Ghanei说,DNA甲基化和其他表观遗传改变,可能是一些持久生化破坏的基础。他和同事已经发现了证据,例如肿瘤抑制基因的甲基化可能会使其失活,并有助于解释支气管内纤维化以及某些癌症发病率的轻微升高。

Ghanei提到,在过去,医生会给有慢性症状的芥子毒气受害者进行标准治疗:类胆固醇抑制炎症和β2-agonists平滑肌放松。而他和同事现在把氧化应激作为主要目标,因为受害者体内一种重要的抗氧化剂和能清除有害自由基的酶被抑制。目前,伊朗医生正使用n -乙酰半胱氨酸等抗氧化剂治疗芥子毒气慢性病患者,缓解支气管炎发作的频率和严重程度。

美国研究人员也在探索其他可能的治疗方法。Laskin说,中和TNFa的药物可能会有帮助。另一个很有希望的线索来自科罗拉多大学。儿科肺科医生Livia Veress和同事将注意力集中在那些暴露于芥子毒气的大鼠身上的纤维蛋白凝块上。当她解剖这些动物时,她从其肺里抽出白色的凝块,就像树枝。“我意识到以前见过”——在塑料支气管炎患儿体内,这是修复先天性心脏缺陷手术的罕见并发症。

Veress试验了一种抗血栓的药物——组织纤溶酶原激活剂(tPA)。在使用了这种药剂后,在通常致命计量的芥子毒气暴露中,老鼠都存活了下来。该团队已经将为7个塑料支气管炎患儿使用了tPA。“这些孩子真的病得很重”,死亡率通常高达60%。Veress表示,但实验显示,所有患儿均幸存下来。其他医院也治疗了22名儿童,他们也都康复了。

“这很酷。”Veress说。该团队正致力于推动美国食品和药物管理局批准tPA用于塑料支气管炎。下个月,他们将开始在猪身上测试这种药物。(张章编译)

更多阅读

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