作者:甄橙 来源:中国科学报 发布时间:2017/12/18 9:53:10
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童坦君:君子坦荡厚积薄发 衰老世界探究引领

 

■甄橙


 

童坦君

童坦君,1934年生于浙江宁波,1959年毕业于北京医学院,同年考取本校生物化学专业研究生,师从刘思职院士,从事肿瘤生物化学研究。1988年后转向细胞衰老的分子机理研究,建立细胞衰老评价体系,揭示p16等细胞衰老相关基因的作用机制、基因调控及信号转导机理;发现并克隆多个衰老基因,开展细胞衰老与整体衰老分子连接点的研究。曾任北京大学校学术委员会委员,现任北京大学衰老研究中心主任,中国老年学学会衰老与抗衰老科学委员会荣誉主任委员,卫生部老年医学重点实验室学术委员会主任。2005年当选中国科学院生命科学和医学学部院士。

1978年童坦君被教育部选拔为中美建交前52名首批访美学者之一,赴美从事肿瘤血管生长因子与燕窝糖肽的研究。学习结束时,获得美国国立卫生研究院(NIH)颁发的博士后研究结业证书,成为中国第一批获得美国NIH博士后结业证书的学者之一。赴美期间童坦君敏锐地觉察衰老研究的新风向,归国后旋即转向衰老研究。数十年如一日……发现衰老因子,建立细胞衰老评价体系,把中国衰老研究带入国际前沿;为谋国家科技长远发展大计,力主改革中国博士后制度;身为科学家以学术研究和传播科学为己任,积极创办网站开展科普宣传。

刻苦攻读——从中国到美国

1934年8月,童坦君出生在浙江慈溪江北区庄桥镇,一个稻花飘香的小乡村,家里事无巨细都由母亲打点,父亲则在上海的华成烟草公司当会计。虽然父亲有固定的职业,但毕竟只是个小职员,所以家庭条件比较艰苦。幼年的童坦君,甚至连双合脚的布鞋都穿不上。由于营养不良,童坦君5岁时得了佝偻病,影响到发育,身材一直没有长起来。

1941年,宁波沦陷在日本的铁蹄之下,读小学二年级的童坦君,随母亲从乡下搬到了宁波市区。现在他还记得当时,日军飞机经常对宁波进行轰炸和扫射。每逢听到日军飞机的轰鸣声,外婆就让童坦君躲在桌子下面。那时霍乱流行也时有发生,在童坦君就读的小学对面有一家医院,童坦君经常看见人活着进去却躺着出来。战火和疾病在童坦君幼小的心灵中留下深深地印记。

1942年,童坦君离开宁波,到上海投奔父亲,并考入上海清心小学继续读书。清心小学是一所教会学校,注重英语教学,童坦君在这里打下了良好的英语基础。1947年,童坦君凭借优异成绩考入上海育才中学,这所中学教学质量好且学费低廉,是穷人家的孩子向往的学校。1948年童坦君上初中二年级时,意外的事情发生了,他被座位后面的同学传染上肺结核,被迫休学养病。当时国内已有链霉素,虽然治好了他的病,但是链霉素的副作用严重地影响了他的听力。病愈后,童坦君不甘心落后同龄人,奋发努力,直接考取了上海光实中学的高一年级,追上了同龄的学生。休学期间,童坦君阅读了《鲁迅全集》《明史》《史记》等著作,文学修养显著提高,甚至萌生当作家的念头。但是生病的经历使童坦君更觉得健康重要,所以报考了医学院。

1954年,童坦君考入北京大学医学院医疗系,在追求民主与科学的“五四”精神影响下,童坦君对科研产生了浓厚的兴趣。大学二年级时参加了科研小组,获得了进入图书馆书库的资格,有机会饱览群书。没想到意外再次发生,1959年童坦君毕业前夕,在临床实习中被病人传染上了肝炎,必须住院休养。这种情况下,童坦君不能参加工作分配,只能继续做研究生。当时生物化学是大家公认最难的学科,童坦君知难而上,考取了北京大学著名生物化学家刘思职院士的研究生,开始肝癌大鼠的氨解毒研究。由于刻苦努力,学业顺利,1964年毕业后留校任教。

1978年,机遇降临,童坦君通过赴美留学选拔考试,首先进入美国约翰霍普金斯大学学习,半年后转入美国国立卫生研究院进行博士后研究。

在美国学习的时间里,童坦君接触到细胞生物学和分子生物学,这些前沿科学开拓了他的眼界,使他察觉到世界医学领域里衰老研究的新动向,萌发了回国转向衰老研究的念头。

把握契机——从肿瘤到衰老

在美国NIH做博士后期间,一次童坦君和吴秉铨去参加一个华侨聚会,吃饭时谈到回国的打算,大家觉得,中国即将面临严峻的老龄化问题,但目前只关注老年病的临床治疗和社会养老问题,而对衰老的基础研究重视不够,美国早已开展了该领域的研究,中国相对落后。

1981年童坦君回国后,恰好妻子张宗玉教授实验室里要处理一批年龄较大的小白鼠,白白处理掉太可惜,于是他们就“废物利用”用小白鼠做起了衰老实验,1982年共同创建了衰老分子机理研究室,其间童坦君仍然跟随刘思职院士做肿瘤研究。肿瘤是细胞过度生长导致,衰老是细胞停止生长导致,肿瘤和衰老之间是一对此消彼长的辩证关系。1988年童坦君第二次访美回国后,开始专一开展衰老的分子水平研究。1992年,张宗玉因公派赴美一年,童坦君就此全面接手张宗玉的衰老课题进行研究工作。1993年,童坦君成功申请中国自然科学基金项目“衰老分子机理与生物学年龄的研究”,也是他第一个衰老领域的重点研究项目,共获得58万元经费支持,这在当时是非常可观的资助。

最初从事衰老研究,童坦君主要是重复国外已有而中国还未开展过的项目。例如国外已开展端粒长度的研究,但中国人的端粒长度和外国人是否有差异?中国人的端粒每年缩短多少?男女是否有差异?测定端粒长度成为童坦君的一项重要工作。童坦君认为当务之急是追赶国际水平。局面逐渐打开之后,童坦君带领其实验室开始了创新研究,例如在基因水平上构建衰老指标、细胞衰老的基因表达调控研究等。

2000年,童坦君再次获得国家自然科学基金重点项目,开展“衰老的细胞与分子机理研究”。此研究以国际公认的人二倍体成纤维细胞为主要对象,童坦君团队首次确定了p16与端粒及细胞寿命的关系,系统揭示了p16影响细胞衰老的分子机制以及p16在不同年龄细胞中表达的调节机制。这些发现对细胞衰老的机制研究具有重要意义。此外,课题组创建了估算人类细胞“年龄”的基因水平生物学指征,建立了一套评估细胞衰老的定量指标,包括:端粒长度、细胞增殖能力、衰老相关?茁-半乳糖苷酶活性、晚期糖基化终末产物、DNA损伤修复能力、DNA甲基化程度和线粒体DNA片段缺失的测定,以及“细胞衰老标志基因”α-2-巨球蛋白的表达水平等。这些成果均填补了国内空白,多数已处于科学前沿。

2007年童坦君团队承担了“细胞衰老相关新基因的功能”的研究。在此项工作中,童坦君率先将细胞生物学与分子生物学理念和技术引入老年医学衰老机理研究,从分子和细胞水平深入揭示衰老的生理过程。此次研究发现了3个与复制性衰老相关的新基因,包括:延缓衰老的RDL(replicative senescence down-regulated Leo1-like),CSIG (cellular senescence-inhibited gene)以及加速衰老的TOM1(target of Myb 1),并对RDL和CSIG进行了基因克隆。研究发现,CSIG通过抑制PTEN的翻译而延缓细胞衰老,RDL可能通过抑制p16的表达而延缓细胞衰老,而TOM1则可通过促进p16和p21表达,进而加速细胞衰老。同时还发现p21的新功能,即保护衰老细胞免于凋亡。

童坦君在负责的国家“973”计划项目课题“细胞复制性衰老的机制”研究中,围绕细胞复制性衰老的分子机制,解析了衰老的分子途径。此项研究通过确定模式生物“长寿基因”SIRT1 与Lsh 基因在人类细胞的有效性,揭示了整体衰老与细胞衰老的分子连接点。童坦君及其团队发现p16可以在转录水平受SIRT1、PPAR-γ、HBP1 等调控;发现原癌基因ras 通过HBP1 促进p16表达是其引起人类细胞早老的原因之一;发现Nsun2 介导的p16 3’非翻译区甲基化是后者稳定性的决定因素之一。此外,还证明了泛素化E3 连接酶WWP1 可通过降解P27 蛋白延缓细胞衰老。

2010年以后,童坦君率领团队成员进行了“长寿基因SIRT1在细胞衰老过程中的转录调控研究”。此研究揭示了环境因素(激素、药物、氧自由基等)干预衰老过程的部分机制。首次报道PPAR-γ通过抑制去乙酰化酶SIRT1加快衰老进程,揭示了PPARγ-SIRT1负反馈环路调节的存在,证明了SIRT1在生理条件下可延缓人类细胞衰老,是整体衰老与细胞衰老的分子连接点。

童坦君团队在“表观遗传调节分子FOXA1与HDAC4对细胞衰老进程的影响及其机理”的研究中,在国际上首次发现了FOXA1 除作为p16INK4a的转录因子外,还参与了p16 INK4a 启动子区染色质构象的动态变化,而且FOXA1 上游受到PRC2的抑制性调节,二者以相互拮抗的方式共同参与p16INK4a 的调节。更重要的是,童坦君团队首次报道了与FOXA1 结合的p16INK4a 增强子元件,该元件中含有一个与二型糖尿病发生密切相关的SNP 位点,其多态性直接影响了FOXA1 的结合,进而影响了p16INK4a 的激活及细胞衰老的进程。

童坦君领导的衰老研究团队,从无到有,开创了中国衰老基础研究的先河,获得了丰硕的成果,论文多次被国内外引用,得到了国际同行们的广泛关注与认可。

目光高远——引介博士后制度

作为第一批在美国获得博士后证书的中国学者,童坦君感受到博士后制度为科学技术领域带来的优势,他将博士后比喻为科研的突击队,认为博士后是培养科学精英的必经阶段。博士后是处于创新思维最活跃的阶段,要想提高中国的科学研究水平并赶超世界强国,必须建立高质量的博士后队伍,充分发挥博士后的优势力量。

中国的博士后制度建立于1980年,经过20多年的摸索和精心培育,虽然初成规模,但是带有强烈计划经济色彩的中国博士后制度,招收规定繁杂、限制多、科研项目的基础作用和导师的核心作用发挥不完善,导致了中国的博士后队伍相较于发达国家,规模小、时间短、效率低,潜力发挥不充分。若要中国的学术发展能够拥有源源不竭的精英队伍,进一步提升我国的科研水平,就必须采取相应的改革措施。

2005年童坦君当选为中国科学院院士后,在院士大会上,他围绕着“提高质量,稳步扩大”的理念,本着市场化这一基本方向,与方精云和曾益新两位院士带头提出了中国博士后制度改革的提案。

首先,童坦君明确了博士后的定位。他认为博士后培养与研究生培养不尽相同。研究生以学为主,培养为辅,博士后则是“培养与使用相结合”,博士后是介于学生身份与工作人员身份的中间状态。在“培养”博士后的同时,要强调“使用、效益和产出”三个环节。对此,童坦君建议引入博士后竞争机制与鼓励机制。在既有封顶又有保底的情况下,根据博士后的资历和业绩给予相应的待遇和保障。

针对带有计划经济色彩的中国博士后制度,童坦君及多位院士联名提出“以项目为基础、以导师为核心”,作为中国博士后管理制度市场化运作的基本理念。这就意味着博士后的各方面管理都要从项目的需求出发,政府不再对博士后年限、学科种类、论文发表等条件作过多的规定与限制。导师可按需求决定博士后招收数目、在站时间长短以及待遇高低等情形。

童坦君认为作为科学研究中坚力量的博士后,其数量要保证充足。他指出,国家应该增加投入,为博士后营造更好的科研环境以及生活质量,吸引更多的国内外优秀博士毕业生加入到科研队伍中,以稳步扩大博士后队伍。

资金在博士后制度市场转型中也是一个重要的影响因素。童坦君强调,单纯地依赖中央财政专项经费招收博士后无法满足博士后事业的长足发展,经费来源多元化与投资主体多元化是博士后管理制度改革的必经之路。他提出国家、科学院、研究单位、合作导师的共同经费支持是一个很好的模式。童坦君的建议得到积极响应,中国科学院成立专门小组开展博士后制度改革。

作为科学家,童坦君根据多年科研经验,考虑国家发展需求,分析并论证了博士后改革的必要性和举措,适时提出建议。今天,在中国的科研院所和各个高校,博士后已经成为不可缺少的科研力量,童坦君等多位院士功不可没。

(作者单位:北京大学医学部)

①1955年春节,童坦君与医疗系甲班同学在北京大学理学院门前合影。(二排右一为童坦君)

 

②1978年12月,童坦君于美国白宫前留影。


 

③1959年,童坦君北京医学院本科毕业证书。


 

④1964年,童坦君北京医学院研究生毕业证书。


 

⑤1985年,童坦君与实验团队在实验室合影。(从左至右依次为童坦君、龚秋明、陈鸣、许立成、黄平、陈林、石星源)

从前沿研究到科学推广

■胡云天

2002年,童坦君的衰老研究成果获得了中国十大科技进展奖、中国高校的十大科技进展奖,入选中国公众关注的中国与世界十大科技进展。这使童坦君感到社会对衰老研究的关注度正在逐步上升。他认为应该寻找一个适合的途径向公众宣传衰老的知识。2003年,童坦君与北京大学医学部信息中心合作,开始筹建推广衰老知识的网站。

当选院士之后,童坦君更增加了一份强烈的社会责任感。他认为,中国社会逐渐进入老龄化阶段,中国社会未富先老,他感到,自己的衰老研究不能够仅仅局限于实验室,应该推广到整个社会。作为一个在实验室里作研究的科学家,他的目标不是创建简单的养生长寿的科普网站,而是要将最新的科研成果及时传播给公众,把科学推广当作一个产业,产业的核心不是商业牟利,而是树立品牌意识。所以,童坦君拒绝了上千万元的赞助,他坚持科学推广是公益性的,如果为企业做广告,那就有失公益,你的公信力就小了。

童坦君为网站取名为“中华健康老年网”,他强调“健康”放在“老年”前面,寓意为老年也要健康,这才是可持续发展,而不是寿命虽长,却疾病缠身,增加了社会的负担。童坦君认为科学家做科学推广,能够带动一批同样做衰老研究的学者慢慢加入到科学传播中。童坦君把科学传播比喻为一座桥梁,通过“中华健康老年网”,将实验室科学与普通百姓生活联系在一起,通过网站上提供的科学信息,让公众了解最新的科学技术、最新的科学进展以及最正确的健康理念,为老年人更健康的生活提供科学指导和帮助。童坦君以一己之力,不仅在实验室的科研道路上辛勤耕耘,同时也为中国社会的健康发展默默地无私奉献。

(作者单位:北京大学医学部)

《中国科学报》 (2017-12-18 第8版 印刻)
 
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