作者:高翠峰 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2017/11/10 14:28:18
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郭宗儒:为新药研发挥动勤奋的翅膀

 

年近八旬、身形高大的郭宗儒研究员依然中气十足,对话中保持着科学家特有的理性、清醒和克制。退休已十余年,仍每天坚持到所里工作。他在这里学习和工作了半个多世纪,和熟悉的同事和工作伙伴们一起见证了国家药物研发波澜壮阔的发展历程,至今从没有停止过对药物研究的关注。如今他从容不迫地安排自己的时间,查资料、写文章、编写专著和与大家交流讨论,为年轻人出谋划策,希望工作中的多年积累能帮助年轻人焕发出新的生命力。

郭宗儒说自己现在算不上处于工作状态,只是从兴趣出发做一点事情。迄今他已出版了被药物化学界称作三部曲的《药物化学总论》、《药物分子设计》和《药物设计策略》,均为其一人所著。近几年他将精力投入到撰写专著和整理国内外优秀药物研发案例工作中。凭借着科学家的执着专注,他时刻留意国内外学界的最新成果,基于积累的知识和经验,已经整理80余篇案例分析,三年前在《药学学报》杂志开设了专栏,迄今已刊发40余篇。他说,起初我简单了解过读者的反应,学界内的一些老师和同行表示,这些案例对他们的教学和科研有启发,并且在课堂中被引用。得到正面的反馈之后,就决定将这一具有现实意义的工作坚持下来。对于忙碌了一生的研究者来说,药物研究已经和他的生活紧密融合而无法剥离,在熟悉领域做些解析、总结和思考,也成为一种个人兴趣的满足。

探索实践全新的研发模式

2010年代被业界称为“新药研发成功的爆发期”。作为郭宗儒团队研发的新一代非甾体抗炎药——艾瑞昔布在2011年获得了国家1.1类化学药新药证书。艾瑞昔布是当时治疗风湿性关节炎的新物,上市后就受到医药卫生界广泛关注,几年来为许多病患缓解了痛苦,相对于业界的关注和资本的追捧,身处其中、历经周折的研发者郭宗儒谈起这项成果相当淡定,他把这项成果看作是自己和团队与企业合作研发的一项探索。

1993年专利法的修订及实施、国际大公司成功的案例,将国内业界的目光引到专利药的研发上来。然而,有自主知识产权的药物到底该如何研发呢?当时,无论是官方还是业界,都没有明确答案。一向具有创新意识的郭宗儒对此非常关注,便和同样有志于此的国内知名企业恒瑞医药一拍即合,实行研产结合,共同成立了联合实验室,1998年开始了艾瑞昔布的研发。此后共同合作,历时近13年,完成了分子设计、化合物合成、生物学评价,直至临床试验和报批。他们摸着石头过河,逐渐探索实践了一套新的合作模式:以郭宗儒教授为首的研究小组进行化合物的设计合成和初步活性评价,而后由企业负责动物评价试验及后续的开发工作,研发模式与时下的风险投入极为相似:经费与装备等由企业承担,研究院所按照设定的目标进行研发攻关。如若研发失败受挫,双方承担损失;一旦成功,共享知识产权和成果。

尽管当时恒瑞医药与国内多家科研机构分别签署了开发协议,但是大多数由于各种原因未能成药。而凭着郭宗儒及其团队的科研上的不懈追求和敏锐的判断力,他们研发的艾瑞昔布成为那段时间硕果仅存的研发项目,是当今国内研发新药的龙头企业的第一个1.1类化学药物,也为我国药学界开展新药创制提供了一种鲜活的参考和范例。

艾瑞昔布主要用于缓解骨关节炎的疼痛症状,它继承了传统抗炎镇痛药物的确切疗效,但对胃肠道没有明显副作用,也避免了对心血管的不良反应,这些都力求体现在药物分子结构设计的精准性上。我国关节炎患者占到人口总数的10%,随着老龄化时代的到来,关节炎患者数目将会增加,艾瑞昔布研发的临床意义将更加被人们了解和认识。

勇敢跨界创新思维

郭宗儒强调,药物研发是综合多门学科的技术创新,将生物学、计算机科学和化学等知识融合到研发项目中,那么研究的深度和效果会不同。也许正是怀抱着这种想法,使他一直保持着对新生事物的敏感和兴趣,能够打破研究领域的禁限和窠臼,随时根据目标的要求调整技术方案和研发内容。

除了研发模式的创新,作为国内较早把计算机技术引入药物研发的研究者,他见证了计算机技术的应用和发展,经历了一个从门外观望到自如应用的过程。

早在70年代末,他敏锐地感到国外应用计算技术和统计学方法于药物化学的研究,便萌生了利用计算机技术开展药物研究的想法,却苦于国内相关研究资料的匮乏,命运便把一个学习的机会推到了他面前。

当时郭宗儒因“文革”已经脱离研究工作若干年刚刚回到实验室,即听闻教育部欲招收去美国交流的访问学者。正急于补充新知识的郭宗儒果断报名,经过严格的英文考试,凭借扎实的功底在1978年顺利考取了教育部派遣的访问学者,得以到美国Pomona大学化学系Hansch教授实验室从事计算机辅助药物研究。当时,初到美国的郭宗儒被那里先进的研究技术深深吸引,他如同一块干涸的海绵急于吸收水分,两年时间埋首于实验室,奔忙在学术会议上,孜孜以求日渐精进。访问学习时间结束后,信守着出国时许下的承诺,他谢绝了美国同行的优越的研究环境和待遇,带着全身心学习的专业知识回国,重新开始药物分子设计与合成研究,在药物所创建了计算机辅助药物研究实验室,多年来将传统药物化学原理与计算机方法相结合,分子设计和化学合成与活性评价相结合,逐渐成长为我国药物化学和药物设计学科方面有影响力的带头人。

值得一提的是,20世纪80年代,当时国外的计算机软硬件非常昂贵,郭宗儒与迟翰林等一起研制出用于微机的软件包,集分子力学、量子化学、生物大分子结构模拟、分子对接、QSAR等于一体,定名为《药物分子设计系统》。该系统对普及推广我国计算机辅助药物研究起到积极作用,获得1995年卫生部科技进步二等奖。

作为药物化学家,郭宗儒研究员将知识价值链和成药性理念引入新药的创制,作为指导新药研发的策略;在药物分子设计中,以分子的多样性、互补性、相似性和整合性安排新药的设计。体现在将传统药物化学原理与结构生物学、计算化学和分子模拟等计算机辅助技术相结合,既考虑药物分子与靶标作用的微观特征,又注重药物在体内呈现的宏观行为,这些理念有效地应用于抗炎药物研究中,获得了中华医学科技二等奖。此外维甲类的研究工作获得卫生部和教育部科技进步二等奖。

从组织安排到自主选择

郭宗儒过去半个多世纪,一直从事药物化学的研究,问起他最初是如何规划自己的职业和研究方向时,他坦诚回答,我们成长在计划经济的时代,基本没有自己选择的因素,完全是服从组织安排。1938年郭宗儒出生于河北省正定县,这个早慧的少年一直是品学兼优的好学生,因为成绩优异小学还跳级一年。初中毕业那年,一向重视教育的家人建议他到北京读书,争取更好的学习环境。就这样,13岁的郭宗儒只身来到北京,一路打听考入当时的北京名校“河北高中”。经过三年学习,又考取了北京医学院的药学专业。1958年毕业后,和班里的几名同学一起分配到中国医学科学院的药物研究所药物化学合成室工作到现在。他说,可以说是组织上给我选择了药物研究的这条路。组织的选择也许正契合了郭宗儒的兴趣和特长,也许是所处的时代塑造了他根据国家的需求塑造爱好的秉性,他将对药物研究的兴趣经过长年累月的工作已铭刻在心头,沿着这个方向走到退休,为之努力一生。

勤奋是郭宗儒一直坚守的信条。1961年,在药物所工作四年以后,感到知识储备不足的郭宗儒萌生了继续求学的想法,正在这时,协和医科大学于1962年正式恢复了研究生招生,得到领导许可之后,郭宗儒考取了我国著名有机和药物化学家、1957年从美国归来爱国科学家的黄量院士的研究生。黄量是美国康奈尔大学第一位外籍化学女博士,在世界名校受过严格的科学研究训练,郭宗儒作为她当年招收的唯一的研究生,得到了悉心的指导和培养。黄量对郭宗儒的指导表面看似管的少,却自成章法,她没有急于给他安排具体的工作,而是耐心了解郭宗儒的兴趣和研究偏好,充分尊重学生的意见,支持他独立思考,根据自己的兴趣寻找合适的选题开展研究。

郭宗儒在导师那里得到了充分的自由和广阔的空间,他的研究领域是抗癌药物的设计与合成,为了系统地掌握抗癌药物的化学和作用机理,除了跟踪文献外,三年的时间里,他自己寻找选题,独立开展研究,然后每半个月向导师进行汇报,再根据导师点拨继续工作。为了提高学生分析问题的能力,黄量教授还不时地介绍一些文献,让他分析文章中的主旨或问题。

研究生就读期间,郭宗儒还完成了一项受益终生的突破,就是专业英语的学习。一个偶然的机会,黄量教授给他一本国外新书《生物烷化剂》,在那个国外资料奇缺的年代,郭宗儒捧着这本珍贵的资料如获至宝,学习了一段时间后便萌生了翻译这本书的念头,得到黄教授的首肯后,他把所有业余时间花在了学外语查资料上,凭着不服输的精神,本来英文基础一般的郭宗儒居然完成了这本书的翻译,尽管由于十年动乱,使得导师帮他出版这本译著的安排落空,但他的英文水平却实现了飞跃,为他后来开展国外交流和查阅英文资料打下坚实基础。

时隔多年回想起来,郭宗儒十分感谢导师黄量对他的指导方式,他说,尽管受时代所限,当时做的研究跟后来的药物研究水平不可同日而语,但是却可贵地培养了他独立思考的能力和规范的科学思维,激发了他对药物研究的兴趣,这些都成为他后来全神贯注于药学研究领域内开展科研的基础。

从公众健康需要出发研发新药

郭宗儒做药的最初探索始于大学刚毕业时,1958-1962年在药物研究所药厂的工作。刚到合成室时,正处于全民振奋的大跃进时期,药物研究所也成立了药厂,郭宗儒被安排到药厂担任合成车间主任,领导十几人的团队做药物研发。郭宗儒回忆起当时与王府井的特药门市部密切联系和交流,那时候一旦听说有新药特药,他便前往积极了解药物的化学结构,再四处查访资料,凭着这种热情,在药厂简陋的条件下,也开发仿制了不少新药。

有一次,西单一个化工厂着火,几十名工人苯中毒,白细胞减少并有可能导致白血病。药厂接到紧急通知,急需要一种治疗苯中毒的新药苯毒克息。郭宗儒和同事们加班加点,迅速合成了数公斤产品,解救病患。

尽管当时药厂生产能力不强,更缺乏所谓的预算、经费等概念,但是因为郭宗儒和同事们都是根据社会需要开展工作,研发的节奏大大加快,开发的药物得以很快应用于临床。其间,他们试制了抗癌药新癌必恨(novoembichin)、苯毒克息(pentoxyl)、溶肉瘤素(sarcolysin)、双氢氯噻嗪(dihydrochlorothiazide)、苯乙双胍(DBI)等,锻炼了合成技术。这些制药工艺,大多都无偿地分享给了北京制药厂等制药企业。当时仅仅二十出头的郭宗儒兴味盎然地在药物研发的广阔天地中任意遨游。

郭宗儒研发新药的另一次特殊经历在江西的卫生部五七干校时期,当时药物研究所的一大批研究人员在那里参加劳动,一年之后,他们响应当地的请求成立了干校药厂,重新恢复了药物开发工作。多年来九江地区民间流传着将鱼腥草汁浸泡药棉用于治疗妇女阴道炎等妇科病的土方,但是鱼腥草在冬天因天气寒冷无法保存而中断使用的问题一直没有解决,九江卫生局把这个情况反映给了干校药厂,请求解决。

在梁晓天院士的主持下,郭宗儒等五位下放人员在缺乏实验仪器的情况下就地取材,积极寻找替代品、制作器械,经过细致的试验,研究分析出了鱼腥草的成分,合成出了鱼腥草的主要成分的白色结晶,然后在鸽子、家兔等体内试验抗菌作用和毒性,在山沟沟里研发出了后来载入药典中的鱼腥草素(sodium houttuyfonate),并生产出了片剂成药,为当地群众的健康问题实实在在的出了把力。《江西日报》很快刊登了这个消息,引起广泛的社会关注,不久之后上海的药厂来联系生产,他们就无偿的把配方给了药厂。1971年,郭宗儒已经回到北京工作,他撰写了《鱼腥草素的研制》一文,投稿登载了《医药工业》杂志上,记录了这一段难得的经历。

谈起这段往事,郭宗儒说,作为药物研发人员,当时的理念很纯粹,把新药研究并开发出来,经过临床检验对病人有用,大家都万分欣喜,根本不会考虑个人经济利益和小集体的利益,而是为大多数人的健康谋利益。

做授人以渔的引路人

郭宗儒1993年获得国务院学位办授予的博士生导师资格,开始担任博导。作为一名曾经的研究生,又是从教多年的研究生导师,最忙碌的时候,他曾经同时指导7个博士生,谈起现在的研究生教育和青年科研工作者的工作,郭宗儒感受颇深。作为教育工作者,他时刻警醒自己,要做好传道、授业、解惑三个层次的任务。无论是为研究生讲述《高等药物化学》、《新药药理学》、《药理学进展》等课程,还是指导研究生的实验和论文工作都是秉承着这种理念。

他不断强调尊重学生创造性和独立思考能力的重要性,警惕现在研究生教育中把学生当作老师的手来使用,而忽视学生自主科研能力培养的问题。因此他注重启发学生的自主性、创造性。他常常告诫青年学生,在当前信息严重碎片化的时代,不能无视人的认识必须经过从数据到信息再升华到知识的规律,时刻保有扎实的求实精神和独立思考的热情,才有可能走出一条创新之路;他强调大家不要把获得学位作为终极目标,专注于一时的得失,而要敢于创新跨界,向不同领域延伸和系统的思考,形成自己的研究理念,力求能自己发现新问题,作出科学的建议。他悉心指导学生的论文写作,从搭建框架开始,再到科学表述,实验数据,详细到包括标点符号都详加斟酌,严格把关,最多的时候修改近10稿。

谈起和青年人一起工作的经历,至今郭宗儒仍旧怀念上世纪80、90年代时期,药物所自由开放的浓郁学术交流氛围给他带来的启发,每天在实验室和年轻的研究生和博士后共同讨论研究的进展,谈论学科的发展与遐想,在他看来,年轻学生的创造性和年长者的经验以及稳健的个性结合,真正的实现了教学相长,为诸多成果的涌现和药物研究所事业的发展起到了良好的而推动作用。

对于当前从事新药研究或者有志于踏入这个领域的青年人,郭宗儒建议大家要打牢基础,趁着年轻学习一些不熟悉的事情,把生物、化学、数学等几个学科都学扎实,将来才有创造的实力,才能有所突破。另外他主张年轻人要有敢于再打破学科藩篱的勇气,不断拓展视野深度广度,才能成为研究领域的自由人,还要注重培养逆向思维,勇于打破思维定式,把逆向思维也作为创新的起点。

郭宗儒对我国新药研发事业的未来充满期待。经过半个多世纪的艰苦跋涉,郭宗儒和同时代的科学家们为新中国的新药研发事业持之以恒的努力,从当年的一穷二白中培育出当今的繁花硕果,为未来的创新发展打下了坚实的基础。正是一代又一代研究怀抱着对于药物研发的饱满热情,不懈努力,合力攻关,才实现了我国药物研究领域的长足发展。实现中国新药研发的原始创新任重道远,需要广大药物研发人员的执著追求,相信在郭宗儒等老一辈科学家的托举之下,我们的药物研究事业一定会创造出新的局面。

(高翠峰/文 照片由中国医学科学院药物研究所提供)

 

 
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