作者:黄辛 来源:中国科学报 发布时间:2016/8/9 8:41:25
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中科院上海药物所等发现B类GPCR新作用机制

 

本报讯(记者黄辛)中科院上海药物所徐华强课题组、王明伟课题组与华东师范大学刘明耀课题组合作,研究发现了B类GPCR的新作用机制。成果近日在线发表于《生物化学杂志》。

B类GPCR是治疗代谢疾病和神经系统疾病非常重要的药物靶标蛋白。B类GPCR共有15种受体肽激素,包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽、甲状旁腺激素、降钙素等,它们的受体是许多人类疾病的重要药物靶点。

B类GPCR由两个结构域组成:包括一个大的球状的胞外结构域ECD和一个含有七个跨膜螺旋结构的TMD。传统观点认为,ECD是负责高亲和力和特异性的激素结合,TMD是负责受体活化和下游G蛋白的信号偶联。由于完整的B类GPCR激活构象的缺失,天然多肽分子如何与这两个区域结合,进而激活受体的分子机制仍然无人知晓。

研究发现,不同的B类GPCR对ECD的需求截然不同,一组以CRF1R、PAC1R及PTH1R为代表,它们对ECD的要求可以忽略;另一组以GCGR和GLP-1R为代表,它们的活性严格依赖于ECD,进而提出了B类GPCR新的作用机制模式,为B类GPCR的重新分类提供了基础。有意思的是,除了多肽激素激活受体时需要ECD,研究发现非肽类小分子激动剂Boc5、S4P、WB4-24对GLP-1R的激动作用也需要ECD的参与,提示了ECD在这些化合物激活受体过程中的直接作用,为靶向B类GPCRs的药物研发提供新的思路。

《中国科学报》 (2016-08-09 第4版 综合)
 
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