作者:张章 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2015/5/18 23:04:36
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药片之王
追踪一位有机化学家向企业家的蜕变之路

 

一个周六早晨,在一艘漂浮在加利福尼亚湾的渔船甲板上,Raymond Schinazi唱起了歌。鱼没有咬钩,但这位来自美国亚特兰大市埃默里大学的65岁有机化学家,高兴地看着远处喷水的座头鲸。在数小时没有钓到大鱼后,他说:“有许多海,有许多鱼。你必须是一个乐观的人。”而这艘船的名字就是“没什么大不了”。

实际上,鲜有学术科学家像Schinazi一样在大交易中获益匪浅。他致力于能干预病毒复制的核苷酸和核苷酸药物研究。两年前,Schinazi从丙型肝炎药索非布韦片交易中收入4.4亿美元。2005年,他帮助研发的抗艾滋病病毒(HIV)药物FTC为埃默里大学赚了5.4亿美元,其中Schinazi 获得7100万美元。

埃默里大学和Schinazi还从能治疗HIV 和乙型肝炎的药物3TC赚得更多金钱。Schinazi还参与了其他两种上市药物的研发。他拥有90多项专利,并且最近参与成立了一家公司,Schinazi表示将继续研发更多治疗乙肝和丙肝的药物。

这个身材强壮的男人坦率、热情,就像一个强磁场。朋友和同事将他称为天才、巨星和超级英雄。埃默里大学罗林斯公共卫生学院院长James Curran提到:“他是一个非常可靠的学术研究人员,是无比优秀的企业家。”

但Schinazi前商业伙伴、阿特亚制药公司负责人Jean-Pierre Sommadossi表示,Schinazi“并未参与”索非布韦片的实际研发工作,除了设立发明它的这家公司。另外,曾与Schinazi合作发表过100多篇论文的佐治亚大学药用化学家David Chu也与他断绝了关系。持久的诉讼影响了Schinazi的专利和金融决策。当吉利德公司将索非布韦片定价为1000美元一片时,一篇新闻稿将其称为“制药模范的贪婪”,这让他遭受了间接损害。

目前,Schinazi主要定居在亚特兰大,他在圣何塞拥有一个奢华的海景房,偶尔乘坐私人飞机出行,但他并未对自己的财富感到不安。“我挽救生命。如果我是这样赚钱,有什么错?”面对诸多指责,Schinazi说,“当你非常成功,人们也会非常嫉妒。”

坎坷童年

出海捕鱼的前一天晚上,Schinazi驱车30分钟来到卡波圣卢卡斯,出席一个犹太人集会。他坐在20多个男性中间,这些人是来自世界各地的流亡者。但提到从埃及外逃的犹太人时,Schinazi说:“我曾住在那里。经历了真实的‘出埃及记’。”

1950年,Schinazi出生于埃及亚历山大港,他的父亲从事进出口贸易工作。Schinazi就读于一所英国私立学校。“在他9、10岁时,我曾问他将来想干什么?”他的儿时伙伴Yves Salama说,“他说,‘我想成为科学家,我将会治愈癌症’。”

Salama提到,自己和Schinazi都是“自由放养的孩子”,他们会使用空气枪打陶罐,或用火药制作锡纸炸弹。但Schinazi的快乐儿童时代结束于1962年——当全家度假回来时,他们发现房子被封,银行账户被冻结。当时政府推动放逐犹太人。“所有东西都被剥夺了。”Schinazi说,全家只能搬到旅馆。

1964年,身无分文的Schinazi一家乘船来到意大利那不勒斯,他们只能暂住在难民营。最终,英格兰的一所针对犹太孩子的精英寄宿学校接收了Schinazi。之后,他考入巴斯大学,并最终获得化学博士学位。

在巴斯,他见到了自己的舅舅、儿科医生André Nahmias。Nahmias是埃默里大学著名的疱疹病毒研究者,他帮助Schinazi在耶鲁大学化学家、“抗病毒药物之父”William Prusoff的实验室获得了博士后职位。Prusoff合成了首个进入临床的抗病毒药物疱疹净,该药能够治疗眼部疱疹感染。这种药物就是一种合成核苷。

核苷是形成DNA和RNA的核苷酸的化学前体。当病毒进行自我复制时,它们会将核苷酸串联起来。化学修饰能创造这些建构模块有缺陷的类似物。病毒将这些类似物吸收到正在发育的核苷酸链中,但通常不能添加新的链接,这会扰乱遗传物质的产生,并使病毒复制因异常而终止。

核苷酸类似物通常形成极坏的药物:分子高度带电并难以进入细胞。如果进入人体DNA或RNA,核苷类似物会产生极大毒性。在1976年Schinazi加入Prusoff实验室时,许多药物研发者对这种合成物避之不及。

在与Prusoff研究核苷类似物3年后,Schinazi来到埃默里大学,跟随舅舅学习病毒和免疫学。“我希望能拯救世界。”他相信自己对化学的态度会对他有所帮助。“我看到结构,它们会告诉我一些事情。这是一种语言。”他说。

昔日小人物

上世纪80年代初期,Brendan Larder遇到了Schinazi。当时,Larder在出席一个英国牛津大学举行的疱疹病毒学会议,并在街上散步。Larder回忆道:“一辆车在路边停了下来,窗玻璃被摇了下来,一个声音说,‘上来’。”Schinazi知道Larder正在研究阿昔洛韦——宝来惠康基金研发的疱疹治疗药物,并希望与他交流经验。Larder说,那时,Schinazi“并不十分著名”。

Larder在2014年12月举行的HIV DART会议上对记者回忆了之前的过往。该会议是Schinazi联合组织的HIV药物研发会议,两年举行一次。许多会议参加者穿着彩色的会议T恤。“如果你问许多人为何来这里,他们会说:‘因为Ray让我来’。”Larder说:“这是一种将朋友聚在一起的方法。爱他的人比恨他的人多。”

Schinazi颁发给David Barry“DART成就奖”。已故的Barry帮助研发了首个抗HIV药物AZT。但Schinazi未提及他们之间的复杂故事。“David Barry曾是我的死敌。”Schinazi说。

1986年,Schinazi合成了AZT,并将它给了当时供职于亚拉巴马州大学的药理学家Sommadossi。Sommadossi发现它对骨髓细胞存在毒副作用。Schinazi提到,Barry担心这会影响美国食品药品监督管理局(FDA)对AZT的审批,因此驳回了这些结论,并断言这归因于化合物中存在杂质。

“他是个大人物,而我什么也不是。”Schinazi说,“他恨我。”很快,人体试验发现了药物毒性,但FDA仍在1987年3月批准了该药物。同年,Schinazi帮助Prusoff的实验室研发出另一种能对抗HIV的核苷类似物d4T。这让Schinazi跻身相关领域高层。

天生企业家

1989年,他听闻一家加拿大生物技术公司(BioChem)开发出一种潜在药物—— 一种包含镜像“对映异构物”混合物的合成核苷。由于对映异构物有不同的能量和毒性,Schinazi看到了机会。他找到了埃默里大学化学家Dennis Liotta,共同研究能否分类对映异构物。“我是一个非常优秀的化学家,而Ray拥有病毒学背景,这是一个强强联合。”Liotta说。

在Liotta的一位博士后的帮助下,该研究小组发现一个化学反应能有效地分隔对映异构物。结果发现,左侧的对映体3TC更有效力,之后,他们合成了包含一个氟原子的关系更加密切的化合物FTC。后续研究显示,该药物还能对抗乙型肝炎病毒。Schinazi游说埃默里大学对该化合物申请了专利。“他是天生的企业家。我认为他对金钱很敏感。”Liotta说。

1993年,Larder领导的惠康研究小组发现3TC和FTC有不寻常的试管效果:发生突变的和对这些药物出现耐药性的HIV开始对AZT更敏感。这种协同作用意味着AZT的毒性降低,这也给了3TC和FTC新的存在理由。新联合疗法已近在眼前。

第二年,制药巨头葛兰素公司加盟惠康,同时,Barry和许多同事跳槽到了三角制药。他们开始与Schinazi、Liotta和Chu进行合作。“或许Barry与Ray合作是因为他的敌人变成了葛兰素公司。”Larder说。

但3TC和FTC不同寻常的协同特性带来了诉讼纠纷。埃默里大学起诉葛兰素公司和BioChem侵犯了其3TC专利。案件最终全部解决,这也变成Schinazi、Liotta和埃默里大学的机会。

但三角制药药物研发进展缓慢,挫败了Schinazi,于是,他和Sommadossi于1998年成立了两家新制药公司,致力于核苷类似物研究。“他们对我们的化合物不感兴趣,我已经看到自己的技术将被束之高阁。”Schinazi说。

1998年,Schinazi心脏病发作。“压力太大,超过30年没有休假,身处战壕之中,写报告申请经费,试着生存下去。我的工作过于辛苦。”他说。尽管如此,Schinazi、Sommadossi和其他一些研究人员在那一年启动了HIV DART会议,原因是北美的主要艾滋病年会再三驳回了他们的许多意见。

现在,可比韦和三协唯等流行的抗HIV药物都包含3TC或FTC。埃默里大学预计,约94%的感染者在使用Schinazi帮助研发的药物。这些药物让Schinazi变得富裕。“许多人喜欢我的药,我也获得了好的声誉。”Schinazi说。(张章)

 
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2015/5/19 8:58:53 nanofeifei
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