作者:张章 来源:中国科学报 发布时间:2013-7-9 10:51:47
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栽颗心脏给你使 科学家迎接组织工程学终极挑战

随着成千上万人需要心脏移植,研究人员正试着利用生物工程技术培养新的器官。图片来源:NIK SPENCER
 
当被别人称为科学怪人时,Doris Taylor并不把这当做侮辱。“这实际上是我曾获得的较大的赞美之一。”她说。考虑到她的工作性质——美国得克萨斯心脏研究所再生医学研究主管Taylor承认这个比喻是恰当的。她定期从新近死者身上得到心脏和肺等器官,从细胞水平重组它们,试图使它们复活,以期能够在活人身上再次跳动或呼吸。
 
Taylor是致力于制作完整新器官的先锋研究者之一。新器官能确保移植时不会存在被接受者免疫系统排斥的风险。这一策略原则上十分简单。首先从死亡器官上移除所有细胞——这些器官甚至不一定来自人类,然后将蛋白质支架留下,并且重新注入与需要器官的患者免疫匹配的干细胞。这就成了!全世界可移植器官严重短缺问题便可得到解决。
 
但是,在实际操作中,这一过程存在极大的挑战。研究人员在发育和移植一些相对简单的诸如气管和膀胱等器官方面取得了一些成功。但是培育肾脏和肺等固体器官意味着需要让许多细胞类型到达完全正确的位置,并且要同时生长出完整的血管网络以保证它们存活。
 
新器官还必须是无菌的,假如患者年轻,它还能生长,至少名义上能自我修复。最重要的是,它们必须工作——理想上是工作一辈子。心脏是排在肾脏和肝脏之后需要量为第三的器官,仅美国就有3500名患者等待移植。但是这种器官在移植和生物工程学方面存在特殊挑战。
 
心脏必须不停地跳动,并且每天输送约7000升血液。它包含由数种被称为心肌细胞的肌肉细胞构成的心室和瓣膜。同时,心脏捐赠极少,这主要是因为它容易受到疾病或复苏术的损害,因此人们急需生物工程改造器官的稳定供应。
 
领导成功制造老鼠心脏实验的Taylor对这种组织工程学上的终极挑战比较乐观。“我认为它确实可以做。”她说。但是一些同行却不怎么看好。瑞典卡罗林斯卡医学院胸外科医生Paolo Macchiarini表示,虽然组织工程学可能成为气管、动脉和食道等管状结构移植的一条途径,但是他对“在更复杂的器官上起作用,没有信心”。
 
“然而即使失败,相关努力也是值得的。”美国匹兹堡大学研究员和外科医生Alejandro Soto-Gutierrez说,“除了制造用于移植的气管的梦想外,我们也能从这些系统里学到很多东西。”
 
搭建脚手架
 
在10多年的时间里,生物学家能够在培养皿里把胚胎干细胞变成跳动的心肌细胞。随着外部稍加的电起搏,这些制造出来的心脏细胞甚至能步调一致,维持一致跳动数小时的时间。
 
但是利用皮氏培养皿中颤搐的细胞团制成工作的心脏,还需要一个脚手架,从而能够在三维空间上将细胞组织起来。研究人员最终可能利用3D打印创造这样一个结构,正如今年早些时候的人造气管示范的那样。
 
但是对于可预见的未来,人类心脏的复杂结构超出了最精密的机器可以达到的范围。“多血管是主要的挑战。”美国维克森林大学泌尿科医生Anthony Atala说。
 
对于未来心脏制造者而言,领先技术一般涉及再利用问题。马萨诸塞州综合医院外科医生、再生医学专家Harald Ott展示了自己在接受Taylor培训时发明的方法。悬浮在玻璃和塑料制成的鼓状心室塑料管里的是一颗新鲜的人类心脏。附近是一台泵,安静地将清洁剂送入心脏主动脉。Ott解释,大约1周后,清洁剂将除掉油脂、DNA、可溶性蛋白、糖类和几乎其他的多孔材料,只剩下胶原质、层粘连蛋白和其他结构蛋白构成的网格——曾将器官组织在一起的“细胞外基质”。
 
心脏脚手架不止来自人类,猪也有希望。它们具有细胞外基质所有重要部件,也不可能携带人类疾病。“猪组织比人类的更安全,并且有无限的补给。”匹兹堡大学再生医学家Stephen Badylak说。
 
经过反复试验,按比例放大清洁剂的浓度、时间和压力,研究人员精简了数百颗心脏和其他器官的去细胞化过程。但这仅仅是第一步,下一步,脚手架需要重新注入人类细胞。
 
注入新细胞
 
“再细胞化”带来了另一个挑战。美国西北大学费恩柏格医学院外科医生Jason Wertheim指出,“第一,我们使用什么细胞?第二,需要多少?第三,它们应该是成熟细胞、胚胎干细胞还是诱导多能干(iPS)细胞?最适合的细胞源是什么?”
 
退一步说,使用成熟细胞是棘手的,Taylor表示,“你无法使成熟心肌细胞增殖,如果你能,那我们将不会再进行这一议题”。因为那样一来,被损害的心脏能够自我修复,完全不需要移植。
 
大部分该领域的研究人员使用两种或两种以上类型的细胞混合物,例如,用内皮前体细胞排列血管,用肌肉前体细胞制作心室壁。而Ott从iPS细胞派生出了这些,iPS细胞能够取自患者,并制造免疫匹配的组织。
 
原则上,iPS细胞方法能够提供新的心脏和其所有的细胞类型,包括血管细胞和各种心肌细胞。但在实践上,它也有自己的问题。一是人类心脏的尺寸。数字被严重低估,Ott提到,“制作100万个细胞是一回事,制造1亿或500亿个细胞又是另一回事”。并且研究人员不知道,当iPS细胞被用于在成人心脏支架内重复胚胎发育时,正确的细胞类型是否会发育。
 
当它们占领脚手架时,一些未成熟的细胞将会扎根,并开始生长。但是要刺激它们成为功能性、跳动的心肌细胞则需要更多的氧气介质和生长因子。“细胞能感受它们的环境。”美国明尼苏达大学的Angela Panoskaltsis-Mortari说。
 
因此研究人员必须把心脏放入能模拟跳动感觉的生物反应器内。但他们面临一场试图模仿人体内条件的持续不断的战斗,例如心率、血压,或者出现药物的改变。“身体对情况和条件的改变能迅速反应,可能很难在生物反应器中模仿。”Badylak说。
 
当Taylor和Ott首次发明了生物反应器时,他们就知道自己要边走边学。不过最终,在反应器中8~10天后,心脏能够自己跳动,并产生正常成年小鼠心脏的约2%的泵送能力。他们相信自己在正确的道路上前进。
 
跳动起来
 
最终的挑战也是最难的问题之一:将一颗新的生长的人造心脏放入活的动物体内,并使其保持长时间跳动。
 
完整的脉管系统是第一个障碍。“你需要非常完整的内皮细胞内衬每一条脉管。”美国马里兰ACell公司的Thomas Gilbert说。
 
Ott已经证明人造心脏能够存活一段时间。他的研究小组已经为一只老鼠移植了一个单一生物工程改良肺,结果显示这个肺能够为动物提供气体交换,但是肺腔很快就被液体充满。Ott研究小组和其他人也为老鼠植入人工心脏。
 
尽管研究人员能为器官补充血液,并使它们跳动一段时间,但没有任何心脏拥有泵血功能。在能移植到比老鼠大的动物的体内之前,研究人员需要证明人造心脏拥有更高的作用能力。“我们还停留在初级阶段。”Panoskaltsis-Mortari说。
 
Ott等人发展的去细胞化过程已经预示着心脏和其他器官的改良组织瓣膜和其他部分的发展。例如,一个生物工程改良瓣膜能比机械或死组织瓣膜维持更长时间,因为这种心脏可能在患者体内生长,以及自我修复。而且其他的器官可能不需要完全被取代。“如果在未来5~7年里,你看不到有患者植入至少动脉的一部分、肺叶、肝脏叶等,我会很惊讶。”Badylak说。
 
不过Taylor怀疑局部方法是否能救助患有左心发育不全综合征等严重心脏缺陷的患者。她说,重建另一半“本质上迫使你建造需要的大部分东西”。也许,罐子里幽灵般的漂浮器官可能看起来像科学怪人故事的可怕模仿,但是Taylor说自己的工作是“爱的劳动”。(张章)
 
《中国科学报》 (2013-07-09 第3版 国际)
 
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