作者:吴昊 来源:中国科学报 发布时间:2012-1-21 9:31:47
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艾滋病疫苗:迷途还是绝境

电子显微镜下的艾滋病病毒
 
艾滋病发现30年以来,在疫苗开发与病毒的斗争中,人类屡屡受挫,一直处于下风。那么,人类到底是继续在传统疫苗开发的道路上整合改造,还是彻底放弃使用传统疫苗预防的思路,另辟蹊径?
 
■本报记者 吴昊
 
1984年,HIV(艾滋病病毒)被分离出来。
 
这个消息曾让整个世界为之振奋,美国卫生与公共服务部部长玛格丽特·赫克勒当时对艾滋病疫苗充满信心:“它的发现使我们能够在未来研制出预防艾滋病的疫苗……我们希望大约两年内能够有可用来测试的艾滋病疫苗。”
 
25年后,美国科学促进会主席大卫·巴尔迪摩却不得不直面现实:“基于艾滋病病毒复杂的变异性,研究者们至少在25 年或30 年之内不可能找出有效的、适用于人类的艾滋病疫苗来……甚至人类可能永远也找不到这种艾滋病疫苗了。”
 
然而,事实正是如此。艾滋病发现以来的30年,在疫苗开发与病毒的斗争中,人类屡屡受挫,一直处于下风。那么,人类到底是继续在传统疫苗开发的道路上整合改造,还是彻底放弃使用传统疫苗预防的思路另辟蹊径?
 
屡战屡败
 
一次给科学家信心较大打击的事件发生在2007年。当年的《科学》杂志称, “HIV-1”疫苗的失败,使“艾滋疫苗研究遭到了一次致命打击”。
 
这种疫苗之所以被科研专家们寄予厚望,是因为它运用遏制HIV病毒生存环境而控制其本身生长的全新思路,并且在对猴子试验中获得明显成功。
 
然而,它仍旧在临床实验中被判定为无效,就如之前的若干次失败一样。更令人不可接受的是,注射疫苗甚至有可能面临着更大的感染风险。
 
2004 年, 默克公司就联手美国国家过敏和传染性疾病研究所等机构,开始了被称为“步伐”的研究计划。
 
1500 名18 岁到45岁的志愿者参加了这项实验。这些来自全国各地的志愿者尚未感染HIV 病毒,但都是艾滋病高危人群。
 
志愿者被分为两组,一组被注射带有整合酶抑制剂的疫苗,另一组注射了毫无实际作用的安慰剂。
 
最终,被注射疫苗的一组志愿者中,有24 人感染;而对照组则有21 人感染艾滋病病毒,并无显著区别。研究表明,该载体疫苗激活的Ad5型T细胞甚至可能使接种者更易感染艾滋病病毒。
 
2009年,艾滋病疫苗似乎又燃起新的希望。来自美国军方和泰国政府的研究人员称,他们历时三年对16400名泰国人进行的调查研究表明,接种了疫苗RV144的人感染艾滋病的可能性降低了31%。
 
RV144 被称为“联合疫苗”,是由两种有过失败“前科”的旧疫苗联合而成。其设计初衷是部分RV144使机体能够未雨绸缪,并在遇到HIV时发挥强力的抵抗作用;另一部分起到增强免疫反应、加强攻击力度的作用。
 
不过,就是这31%的有效率,也存在种种争议。实验表明,8200名接种疫苗的志愿者中有51人感染艾滋病,而无接种的另外8200人中,则有74人感染。
 
种种分析表明,该研究团队的统计方法使用了效率最高的一种数据,而用其他角度来分析,有效率将降至26%,甚至8%。
 
事实上,连研究报告的作者都承认,即使是31%,在统计上也无足轻重,没有哪个国家会批准生产有效性如此差的疫苗。
 
为时6年、唯一一次志愿参与者超过万人的艾滋病疫苗实验最终未以胜利告终。
 
2007年到2011年,人们经历了HIV疫苗研究史上难以承受之痛。它时而给人巨大希望,时而又浇上一盆刺骨冷水。时至今日,全球已有超过35种疫苗在过去28年先后进入临床试验阶段,数万名志愿者参与。
 
然而奇迹依然没有降临。
 
病毒与疫苗
 
1796年,英国外科医生爱德华·詹纳制成的牛痘疫苗,在消灭天花的惨烈战役中立下了首功。
 
自此,疫苗给人类带来一项又一项礼物:1879年霍乱疫苗, 1821年结核病疫苗,1952年小儿麻痹症疫苗,1981年乙型肝炎疫苗诞生……
 
作为预防手段,疫苗效果极其理想——人们使用疫苗控制性地将病毒刺激机体,从而使其自动产生抗体而不会再受该种病毒感染。通常,它分为灭活疫苗、减毒活疫苗、类毒素、基因工程疫苗等。
 
在步入基因组学时代,科学家们往往通过微生物(包括病毒)的基因组信息来确定疫苗的设计方案——既精准又高效。
 
然而,病毒并不会束手就擒。为了躲过人体免疫系统的追击,它们通过改变部分遗传信息变异来伪装自己。就像罪犯通过化妆,来逃脱公安局通过罪犯备案照片的排查。
 
而疫苗的作用,恰恰是将病毒这一罪犯的“音容笑貌、身体特征”告知机体警察——免疫系统,“防患于未然,不打无把握之战”。
 
病毒与疫苗这对冤家,就这样不断地斗智斗勇。
 
症结何在
 
目前来看,老奸巨猾的HIV病毒完胜疫苗,得益于其区别于其他病毒的特殊性。
 
HIV进化极其快速,而且这个过程非常不精确。它每天大约能产生1000亿个新的病毒粒子,因为其拥有一个没有校正功能的逆转录酶,复制过程中会有大量的错误出现,从而产生一大群各不相同的个体,极易产生变异。
 
这直接导致一位艾滋病患者体内包含的艾滋病毒颗粒有1万到10万种之众,疫苗要想精准识别,难度可见一斑。
 
另外,HIV的保守位点(不易发生突变的部分)往往隐藏在颗粒深处,不会轻易被疫苗识别。这使得抗体即便与病毒相见,也未必能相识。不仅如此,疫苗激发出的抗体,在HIV从一个细胞直接感染另一细胞过程中,很难和病毒打上照面,有劲难使。此外,某些糖基化作用还为病毒竖起厚厚盾牌,阻碍抗体与病毒发生中和。
 
再次,HIV忍耐的本领也不小,潜伏期可达数十年之久,免疫系统往往忽视这种“表面的平静”。
 
对于疫苗研究来说,缺少合适的动物模型更是一个棘手的障碍。
 
除人类之外唯一能感染HIV的灵长类动物只有黑猩猩。然而,HIV在其体内复制水平很低,不会引起任何艾滋病症状;另外,黑猩猩昂贵的价格和伦理因素,也限制了实验模型的建立。
 
事实上,艾滋病疫苗研究领域还有一个关键性障碍,那就是对艾滋病发病机理的基础机制的理解不足。传统方法无法预防HIV的感染以及病毒感染引起、十分复杂的免疫激活反应。
 
要知道,目前进入临床观察的近30种艾滋病候选疫苗几乎均以刺激细胞免疫反应为目标设计,大量重复性的工作在各地的研究小组内展开,均以失败告终。
 
正因如此,不少声音称,艾滋病疫苗研究在热衷于临床试验的方向上已走得过远了。《自然—医学》杂志资深编辑克莱尔·汤玛斯采访25位艾滋病领域权威后称,人类在未来10~15年内将很难得到期望的艾滋病疫苗。
 
不过,也有部分科学家充满信心。清华大学艾滋病综合研究中心张林琦认为,既然HIV进入人体后可以8~10年甚至终身不发病,证明人体本身有可能抵抗该病毒,只是尚未找到破解的命门。
 
美国格兰斯通病毒学和免疫学研究所教授劳拉·纳波利塔诺也认为,目前艾滋病研究只是误入歧途。“我们的每一次失败都确认了一条错误的路,但是我们从不怀疑我们终究会取得成功……”
 
《中国科学报》 (2012-01-21 A2 新知)
 
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