帕金森病（PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病，呈现人数多、负担重、危害大这三大特点。据估计，到2040年，全球PD患病人数将达到1300万，其中约一半病人在我国。然而，传统药物和手术治疗都仅能针对PD的症状进行治疗，无法延缓疾病进展。
在人口老龄化日益加剧的今天，找到PD致病的深层原因并开展针对性治疗，不仅仅是一个科学问题，更是一个社会议题。
复旦大学附属华山医院教授郁金泰团队联合复旦大学脑科学转化研究院教授袁鹏团队、中国科学院上海有机化学研究所研究员刘聪团队，首次发现了PD全新治疗靶点FAM171A2，并找到了潜在的小分子药物，有望从疾病早期对帕金森病进行干预，延缓疾病进展。2月21日，相关研究发表于《科学》。
研究团队合影，郁金泰（左三）、袁鹏（左五）、刘聪（左二）、吴凯敏（左四）。
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中国科学院院士、复旦大学科学技术研究院院长彭慧胜表示：“复旦大学一直致力于做顶天立地的研究，既要挑破天，也要扎牢地，将两者有机结合。这项进展不仅在科学发现上意义重大，也具有临床应用价值，将在很大程度上提高病人的生活。”
从0到1，发现原始创新靶点
以往研究显示，病理性α-突触核蛋白是PD的关键致病蛋白，当其发生错误折叠并聚集在一起时，会破坏神经元正常功能，并致使神经元死亡。此外，病理性α-突触核蛋白还会像“种子”一样播散，入侵邻近的正常神经元，诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元死亡。
当致病蛋白传播到中脑黑质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出现动作迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状；传播到大脑皮层时，则会出现记忆力下降等认知障碍症状。
郁金泰介绍：“PD病人的临床病程长达10~20年时间，在出现典型的运动症状前的几年间，就已经出现了病理性α-突触核蛋白聚集的情况，如果能及早发现，就可以更早地对疾病进行干预，延缓PD的发病进程。”
为此，郁金泰带领团队，首先从大规模人群的全基因组关联分析中发现了帕金森病风险基因——FAM171A2，其功能此前从未被报道过。
通过PD患者临床样本分析及一系列体内外实验，研究团队发现并证实了神经元膜受体FAM171A2蛋白是促进病理性α-突触核蛋白传播的关键。在神经元细胞膜上，FAM171A2像“智能识别门”一样，可选择性地结合病理性α-突触核蛋白，并携带其进入到神经元中，诱导神经元内单体形式的α-突触核蛋白发生错误折叠，造成神经元死亡和其在神经元间的传播。值得一提的是，当敲除小鼠神经元上的FAM171A2时，小鼠帕金森样症状显著被缓解。
进一步地，研究团队利用蛋白结构预测和虚拟筛选技术，从7000余种小分子化合物中成功找到了一种小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突触核蛋白结合，并抑制多巴胺能神经元对该致病蛋白纤维的摄取。
《科学》杂志审稿人指出，识别病理性α-突触核蛋白聚集体的神经元受体是PD研究领域的“圣杯”，它能提供阻断病理传播并延缓疾病进展的治疗方法；该研究探讨了一个至关重要且具有重大意义的科学问题，是一项非常有趣、新颖、重要且具有转化意义的研究。
多学科团队强强联合
“这项研究有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2以阻断病理性α-突触核蛋白传播，延缓PD进展。开发靶向FAM171A2新药还可补充目前在临床期改善运动症状的补充多巴胺水平的药物治疗、在临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗手段，构建更完善的PD标本兼治的治疗新体系。”郁金泰告诉《中国科学报》。
耗时5年，发现一个全新的药物作用靶点，在郁金泰看来，这是一个多学科深度融合、科研范式创新下的必然结果。研究涵盖了遗传学、病理学、神经生物学、结构生物学等多个不同学科方向，并贯穿了从靶标发现到药物分子筛选的多个不同阶段。
在此期间，论文一作、复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏，也从一名在读博士成长为即将出站的科研人员。
“我们最初确定FAM171A2是PD的风险因素后，尝试了一年时间，始终无法探明其调控PD进程的具体机制，后来在袁鹏教授的指导下，慢慢摸清了方向。”吴凯敏回忆，“为了确定FAM171A2是一种神经元膜受体，相关的分子和生化实验则在刘聪老师的帮助下得以往前推进。”
郁金泰教授团队科研场景。图片均由研究团队提供
郁金泰指出：“现代医学研究往往涉及多学科的知识和技术，单靠个人的力量难以解决复杂的问题，只有与其他领域的专家合作，互相借鉴并拓宽研究思路，才能够取得更好的研究成果。”
近年来，结合复旦大学在AI4S（AI for Science，AI驱动的科学研究）方面的布局，郁金泰团队与多学科团队合作构成了一支由神经临床医生、AI、数学、脑科学等专家组成的多学科交叉融合创新团队，屡获重要科学突破。
此次研究中，团队同样使用了AI技术。一方面，团队利用Alphafold预测了FAM171A2同α-突触核蛋白的具体结合位点，从而帮助阐明了FAM171A2的作用机制。另一方面，AI可以“一网打尽”所有可能的分子，从海量分子中快速锁定符合条件的目标，能够发现全新分子的同时，大幅缩短实验周期。
“目前，我们也正在结合冷冻电镜等方法，解析真实的蛋白和分子结构，同时也在计划将小分子化合物的种类从7000余中扩展至30000余种，以期找到更高效、副作用更小的小分子。”郁金泰补充道。
从实验室走向临床应用
“FAM171A2受体的发现，标志着我国生物医药领域在PD的‘原创靶点发现-机制解析-产品开发’这一全链条自主创新道路上实现了具有里程碑意义的重大突破。接下来，则是需要通过‘产学研医’的结合，加速成果转化落地，将科学问题的突破转换为能造福更多病人的治疗手段。”复旦大学附属华山医院院长、神经外科常务副主任毛颖强调。
目前，郁金泰团队已申请了基于干预FAM171A2治疗PD的国际专利，并计划在接下来的几年内，集中力量全面、系统地开展寻找治疗PD的小分子药物、抗体以及基因治疗手段的临床前研发工作，并进一步将相关成果推向临床试验和临床应用，进而建立全球首个能够有效阻断PD进展的创新性治疗手段。
郁金泰表示：“这项研究最重要的意义在于，我们从‘0’到‘1’，发现了一个全新的蛋白靶点，距离临床应用则还有很多工作需要完成，临床前的概念验证等环节同样十分重要。”
与此同时，团队也在进一步明确FAM171A2蛋白在神经系统的生理和病理功能，探索寻找路易体痴呆、多系统萎缩等其他α-突触核蛋白疾病，以及阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等其他神经退行性疾病提供新治疗靶点的可能性。
“我们未来的目标是深入研究靶向FAM171A2的策略，对标如PD-1治疗癌症等一系列‘诺贝尔奖’级的工作，力争在治疗神经系统退行性疾病中做出里程碑式的贡献。”郁金泰期待，通过多方的共同努力，可以更好地应对PD等神经退行性疾病的挑战，为患者和家庭带来更多的希望和帮助。（来源：中国科学报 江庆龄）
相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.adp3645
