作者:田间等 来源:《物质》 发布时间:2025/1/21 18:51:37
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科学家报道基于金属有机骨架的胰岛素口服缓释制剂

 

2025年1月14日,Matter在线发表了武汉大学药学院田间教授团队的研究成果,论文题为“Efficient oral insulin delivery with sustained release by folate-conjugated metal-organic framework nanoparticles”。

研究组开发了一种基于功能性耐酸金属有机骨架纳米颗粒的口服缓释胰岛素制剂,有望实现胰岛素的长效口服给药。论文第一作者是邹俊捷博士。

胰岛素(insulin, INS)作为治疗糖尿病的一线药物,主要依赖皮下注射进行给药。I型糖尿病患者每天需接受2至4次皮下注射以维持血糖的稳定,这不仅降低了患者的治疗体验和生活质量,还可能引起局部组织感染、低血糖等问题。INS的口服递送是目前糖尿病治疗优选的给药途径,然而在临床转化中面临着极大的阻碍。这主要归因于:1) 严苛的胃酸环境和多种消化酶使INS降解失活;2)大分子量的亲水性INS难以通过细胞间途径转运穿过肠上皮细胞,并且肠上皮细胞之间的紧密连接也限制了大分子药物的穿透,阻碍了INS进入血液循环;3)口服INS的生物利用度很低,意味着为了达到治疗效果需要给予远高于注射剂量的INS,无法满足临床需求。纳米技术的快速发展为解决上述问题提供了良好的契机,利用纳米颗粒可以实现蛋白质药物的保护和特定部位给药。在众多纳米载体中,新兴的金属有机骨架(Metal-Organic Framework,MOF)纳米载体具有三维有序的孔结构、超大的比表面积和丰富的修饰位点,将其作为生物大分子药物的运输载体具有巨大的应用潜力。

在这项工作中,田间教授团队利用MOF结构高度可调、表面易修饰等特点,开发了一种简单、高效且具有缓释特性的口服胰岛素纳米递送系统(I@F-P NPs)。该纳米系统利用一种特定的功能分子—叶酸(FA)对耐酸性MOF纳米粒子(PCN-777)表面进行功能化修饰,既促进了MOF纳米载药体系在糖尿病动物体内的选择性口服吸收,又实现了对胰岛素释放动力学的精准调控。这种纳米递送平台展现出优异的蛋白质保护性能,在胰蛋白酶缓冲液中留置3h仍然保留70%的活性INS,在体内能够穿透复杂的生理屏障显著提高INS的生物利用度并实现优异的缓释效果。此外,该纳米颗粒具有良好的生物相容性,口服给药后基本不会引起肠道炎症和血常规指标的显著变化。

具体而言,FA通过其羧基末端锚定于MOF纳米粒子结构表面锆簇上的开放配位位点,从而利用糖尿病动物肠道中上调的叶酸转运蛋白增强纳米系统在肠上皮细胞的内吞作用,选择性地提升I@F-P NPs在糖尿病动物体内的肠道运输效率。同时,借助FA的空间位阻效应延缓血液环境中磷酸盐等离子对MOF结构的侵蚀,调节了胰岛素的释放速度,确保在狭窄的治疗窗口内实现胰岛素的长效稳定释放。在I型糖尿病动物模型中,该口服纳米递送系统展现出长达48小时的平稳降血糖效果,是迄今为止报道的此类口服胰岛素制剂中最长的有效时间。同时,该口服制剂减轻了低血糖的风险,生物利用度达到35.5%。(来源:科学网)

图1:FA修饰的耐酸MOF纳米粒子用于胰岛素口服缓释递送的示意图。

图2:纳米颗粒通过FA转运蛋白介导的转胞吞实现跨膜运输。

图3:FA修饰的MOF口服纳米系统在糖尿病动物体内实现延长的降血糖效果。

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.matt.2024.101948

 
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